Warning Letter der FDA hebt die Bedeutung der Validierung von Analysemethoden und von Systemeignungstests hervor

Zwischen dem 22. und 26. März 2021 inspizierte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den in China ansässigen Arzneimittelhersteller BBC Group Limited. Bei der Inspektion wurden erhebliche Verstöße gegen die Vorschriften der Current Good Manufacturing Practice (cGMP) für Fertigarzneimittel festgestellt. Einer der beanstandeten Punkte betrifft die Validierung von analytischen Methoden.

Regulatorische Anforderungen und Definition von Validierung

ICH Q2 (R1) "Validation of analytical procedures: text and methodology" enthält eine Diskussion der Eigenschaften, die bei der Validierung von analytischen Verfahren berücksichtigt werden sollten. Allgemeine Grundsätze und Ansätze, die die FDA als geeignete Elemente der Methodenvalidierung betrachtet, finden sich im Leitfaden der FDA "Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics".

Validierung kann wie folgt definiert werden:

  • ICH: "Das Ziel der Validierung eines Analyseverfahrens ist der Nachweis, dass es für den vorgesehenen Zweck geeignet ist."
  • FDA: "Analytische Methodenvalidierung ist der Prozess des Nachweises, dass ein analytisches Verfahren für den vorgesehenen Zweck geeignet ist."
  • USP: "Die Validierung eines analytischen Verfahrens ist der Prozess, bei dem durch Laboruntersuchungen festgestellt wird, dass die Leistungseigenschaften des Verfahrens die Anforderungen für die vorgesehenen analytischen Anwendungen erfüllen."

Nicht ausreichend validierte Testmethoden

In ihrem Warning Letter vom 4. August 2021 kritisiert die FDA unter anderem, dass die analytischen Methoden nicht ausreichend validiert wurden, insbesondere für den Wirkstoff Ethanol, den das Unternehmen zur Herstellung von alkoholbasierten Handdesinfektionsmitteln verwendet. In dem Warning Letter heißt es, dass "keine Anforderungen an die Systemeignung vorlagen und keine Referenzstandards festgelegt wurden. Es müssen Daten zur Verfügung stehen, die belegen, dass die bei den Prüfungen verwendeten analytischen Verfahren angemessene Standards für Genauigkeit, Empfindlichkeit, Spezifität und Reproduzierbarkeit erfüllen und für den vorgesehenen Zweck geeignet sind".

In der Antwort auf den 483er-Mängelbescheid, der dem Warning Letter vorausging, gab das Unternehmen an, dass die Methoden überarbeitet, Berichte zur Methodenvalidierung erstellt und die Bewertung der Testmethoden abgeschlossen wurden. Die FDA bewertete die Antwort jedoch als nicht ausreichend. Die FDA vermisste unter anderem Folgendes:

  • Informationen über die für die Methodenvalidierung verwendeten Referenzstandards.
  • Angaben zur Methodenvalidierung über die Identität der getesteten Analyten, die Eignung des Systems, Daten zur Spezifität der Methode, die Herstellung der Stammlösungen sowie Daten zur Genauigkeit und Präzision aus Spike- und Wiederfindungsversuchen bei verschiedenen Konzentrationen.
  • Eine Bewertung von Arzneimitteln, die unter Verwendung der mangelhaften Methoden hergestellt wurden.

Weitere Informationen, einschließlich der anderen Feststellungen der FDA, finden Sie in dem vollständigen Warning Letter an die BBC Group Limited, der auf der Website der FDA veröffentlicht wurde.

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