Warning Letter der FDA an schwedisches Unternehmen - Von Mikrobiologie bis Instandhaltung

Die FDA stellte während einer CGMP-Inspektion beim Unternehmen Rechon Life Sciences in Schweden eine Reihe signifikanter Verstöße fest, wodurch die hergestellten Arzneimittelprodukte als "verfälscht" im Sinne des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), gelten. Neben der generellen Feststellung, dass es versäumt wurde, geeignete schriftliche Verfahren einzuführen und zu befolgen, die darauf ausgelegt sind, eine mikrobiologische Kontamination von Arzneimitteln zu verhindern, die als steril gelten, und die eine Validierung aller aseptischen und Sterilisationsprozesse umfassen, werden im Laufe des umfangreichen Warning Letters eine ganze Reihe detaillierterer Mängel genannt. Die nachfolgende Zusammenfassung listet die vier Hauptmängel in der Reihenfolge des Schreibens auf, inklusive der wichtigsten Unterpunkte.

1. Unzureichende Kontrolle mikrobiologischer Kontamination (21 CFR 211.113(b))

Beobachtungen:

• Bediener berührte während der Einrichtung der aseptischen Linie mit behandschuhten Händen kritische Oberflächen
• Diese Praxis war in der damaligen SOP erlaubt.
• Videos der Rauchstudien zeigten ähnliche Handlungen (berührte kritische Bereiche mit Handschuhen).

Kritikpunkte der FDA:

• Widerspruch zwischen Unternehmensdarstellung und SOP/Inhalten der Rauchstudien.
• Überarbeitete SOP erlaubt weiterhin direkte Berührungen mit behandschuhten Händen.
• Keine Trendanalyse zu Umgebungsüberwachung vorgelegt.

FDA-Forderungen:

• Umfassende Risikobewertung (u. a. menschliche Interaktionen, Luftqualität, Personal-/Materialflüsse).
• Sanierungsplan mit Zeitrahmen.
• Verbesserungen bei aseptischen Praktiken, QA-Audits, Umweltüberwachung.
• Bewertung möglicher Auswirkung auf Produktqualität und Sterilität.

2. Unzureichende Untersuchungen bei Abweichungen und OOS-Ergebnissen (21 CFR 211.192)

A. Umweltüberwachung (EM)

• Wiederkehrende Kontamination mit gramnegativen Bakterien und Sporenbildnern seit 2022/Unzureichendes Trending
• Unzureichende Ursachenanalyse (z. B. "Gespräche im ISO 7-Bereich" bzw. "kranke Mitarbeiter" als Erklärung).
• Keine vollständige Bewertung aller möglichen Kontaminationsquellen.

B. OOS-Untersuchungergebnisse

• Beispielhafte OOS-Untersuchung bei einer Charge -  Erklärung der Abweichung durch "defekte Spritze" ohne belastbare Beweise.
• Laborergebnis für ungültig erklärt ohne Herstellungsprüfung.
• Kein rückblickender Review von angegebener Identität, Stärke, Qualität und Reinheit und anderer ungültiger OOS-Daten.

FDA-Forderungen:

• Unabhängige Bewertung des Gesamtsystems für Abweichungs-/OOS-Untersuchungen.
• Verbesserungen bei Ursachenanalyse, QA-Überwachung, CAPA, SOPs.
• Überarbeitung und Validierung des Umweltmonitorings.
• Rückblickende Analyse aller ungültigen OOS-Ergebnisse für US-Produkte.

3. Mängel im Reinigungs- und Desinfektionssystem (21 CFR 211.42(c)(10)(v))

A. Dekontaminationsverfahren

• Keine Validierung des Dekontaminationsprozesses (weder Abdeckung noch Effektivität gegen Mikroorganismen ausreichend belegt).
• Wiederholte Kontaminationen mit Sporenbildnern wie Paenibacillus provencensis/shunpengii/urinalis, Bacillus infantis, Niallia circulans complex, Metabacillus halosaccharovorans,

B. Rückstände in Produktionsräumen

• Klebrige Wände/Böden, an denen Fasern haften blieben.
• Rückstande durch mögliche Wechselwirkungen neuer Reinigungsmittel mit Oberflächenmaterialien.

FDA-Forderungen:

• Rückblickende Bewertung und CAPA-Plan für Reinigungs-/Desinfektionsprogramm.
• Verbesserungen der Reinigungsvalidierung inkl. Worst-Case-Betrachtung.
• Validierte SOPs für Reinigungsverfahren.
• Bewertung möglicher Arzneimittelkontamination durch Rückstände.

4. Mangelhafte Instandhaltung von Einrichtungen (21 CFR 211.58)

Beobachtungen:

• Abblätternde Farbe, Rostbildung, Blasen an Tür im ISO 7-Raum, Zugang zur aseptischen Abfüllung.

FDA-Forderungen:

• CAPA-Plan zur regelmäßigen, strukturierten Anlagenüberwachung.
• Frühzeitige Identifikation von Problemen, effektive Reparaturen und präventive Instandhaltung.

Entsprechend fordert die FDA einen CAPA-Plan zur Bearbeitung von OOS-Ergebnissen, auf der Grundlage der rückwirkenden Bewertung zum Reinigungs- und Desinfektionsprogramm und zur Umsetzung einer routinemäßigen, sorgfältigen Überwachung des Betriebsmanagements von Anlagen und Ausrüstung. Dieser Plan sollte unter anderem die sofortige Erkennung von Leistungsproblemen bei Ausrüstung/Anlagen, die effektive Durchführung von Reparaturen, die Einhaltung geeigneter vorbeugender Wartungspläne, zeitnahe technologische Upgrades der Ausrüstung/Anlageninfrastruktur und verbesserte Systeme für die laufende Managementüberprüfung gewährleisten.

Weitere Details finden Sie direkt im Warning Letter der FDA.