Warning Letter aufgrund von Mängeln im Purified Water System

Im Juni hat ein US-amerikanischer Pharma-Hersteller einen Warning Letter der US FDA aufgrund von Mängeln im Purified Water System erhalten. Betroffen sind u.a. das Design der Wasser-Anlage, das Monitoring, die Probenahme und der Umgang mit CAPAs bzw. OOS Ergebnissen. Eingesetzt wird das Wasser für die Herstellung von topischen OTC Produkten, also Arzneimitteln zur Anwendung auf der Haut.

Überschreitung der mikrobiologischen Grenzwerte und TOC

Die FDA bemängelt generell die Qualität des erzeugten Purified Waters (Gereinigtes Wasser). Testergebnisse hatten der Pharmafirma schon seit längerem Qualitätsprobleme angezeigt. So wurde mehrfach der Grenzwert für die aerobe Gesamt-Keimzahl überschritten. Die Überschreitungen waren teilweise so groß, dass die Proben nicht mehr ausgewertet werden konnten (TNTC = too numerous to count).
In über 10 Fällen waren auch die chemischen Grenzwerte nicht eingehalten worden. Die Inspektoren deckten Überschreitungen im Prüfpunkt TOC (Total Organic Carbon) auf. Darüber hinaus fanden sie Überschreitungen in den mikrobiologischen Prüfpunkten, die bis ins Jahr 2016 zurückgingen. Geeignete Gegenmaßnahmen wurden keine veranlasst.

Die FDA sieht ein ernsthaftes Patienten-Risiko bei Anwendung von mikrobiell kontaminierten, topischen Produkten. Die Antwort des Herstellers, dass die mikrobiologischen Prüfungen des Arzneimittels in Ordnung gewesen seinen, lässt die FDA nicht gelten. Kontaminationen sind nicht unbedingt gleich verteilt und Proben müssen daher nicht repräsentativ sein, so dass eine Prüfung des Fertigprodukt als alleiniger Beleg für eine Chargenfreigabe nicht ausreichend ist.

FDA kritisiert Design der Pharma-Wasser Anlage

Die FDA bemängelt ebenfalls das grundlegende Design der Anlage, mit welcher Purified Water hergestellt wird, dessen Kontrolle, Wartung und Monitoring. Die FDA Inspektoren fanden Belege, dass die Firma bereits seit 2016 von einem Biofilm-Befall der Anlage wusste. Dennoch wurde am Design der Anlage nichts geändert und das Wasser eingesetzt. Interessanterweise waren bereits in einer FDA-Inspektion im Jahr 2010 GMP-Mängel im Wasser-System aufgefallen, so dass die Design Mängel nun schon seit fast 10 Jahren bestehen.

Auch die Probenahme wurde durch die FDA bemängelt. So wurde die Beprobung meist direkt nach der Sanitisierung des Systems vorgenommen und dann als repräsentativ für die ganze Woche angesehen. Außerdem wurde ein Schlauch an der Anlage bemängelt, der schwarz-braune Rückstände aufwies. Über diesen Schlauch wird Wasser für die Produktion entnommen, für die Probennahme wird der Schlauch allerdings entfernt. Damit ist die genommene Probe nicht mehr aussagekräftig für die Qualität des eingesetzten Wassers.

Die FDA erwartet nun unter anderem:

  • Ein unabhängiges Assessment über das Design der Anlage, dessen Kontrolle und Wartung
  • Einen umfassenden CAPA-Plan zur Verbesserung des Designs der Anlage und dessen Validierung
  • Einen Zeitplan für den Abschluss der PQ sowie einen Validierungsbericht für das Wasser-System
  • Belege für die Qualifizierung der Mitarbeiter, die die PQ durchführen
  • Ein Programm welches die Kontrolle, die Wartung und das Monitoring des Systems beschreibt
  • Einen überarbeiteten Probenahmeplan
  • Eine Übersicht aller mikrobiologischen Prüfergebnisse des Wassersystems der letzten drei Jahre, inklusive der Probe- und Sanitisierungsdaten
  • Ein verbessertes CAPA-System mit signifikanten Verbesserungen in der Ursachen-Untersuchung von Abweichungen, in der Quality Oversight, im Umgang mit OOS/OOL Ergebnissen und der Dokumentation
  • Eine detailierte Risikobwertung für alle Chargen auf dem US amerikanischen Markt hinsichtlich Risiken, die durch das eingesetzte Wasser bestehen können

Den Warning Letter mit den Inspektionsmängeln im Pharmawasser-System finden Sie auf der Seite der US FDA.

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