Warning Letter an US Lohnhersteller: Mängel bei Reinigung, Kontaminationskontrolle, Stabilitätsstudien

Die amerikanische Behörde FDA hat aufgrund zahlreicher GMP-Verstöße im März einen Warning Letter an einen US Arzneimittel-Hersteller ausgestellt. Unter anderem wurde eine unzureichende Reinigung der Anlagen, Fehler in den Stabilitätsstudien und Fehler bei der Kontaminationskontrolle festgestellt.

Die Inspektion war im Juli 2018 erfolgt, eine Antwort mit Vorschlägen zur Beseitigung der Mängel hatte der Hersteller im August 2018 eingereicht. Nach Auffassung der FDA waren die vorgeschlagenen Maßnahmen nicht ausreichend, so dass nun ein Warning Letter folgte.

Zahlreiche Mängel wurden bei der Reinigung der Produktionsausrüstung beanstandet. Die sei gerade für einen Lohnhersteller kritisch, da dieser viele verschiedene Produkte von verschiedenen Kunden handhabt. Im Detail fehlte der FDA eine Festlegung der Holdtime für schmutziges Equipment und deren Validierung. Die Absauge-Einrichtung an einer Kapselmaschine war seit Inbetriebnahme in 2007 noch nie gereinigt worden. Gemäß dem Warning Letter sind dies Mängel, die schon bei Inspektionen in 2012 und 2016 aufgefallen waren.
Die FDA erwartet nun eine umfassende Reinigungsstrategie, die mindestens folgende Punkte berücksichtigen soll: die Toxizität der Produkte, die Löslichkeit der Produkte in den Reinigungsmitteln, die Ermittlung von den am schwierigsten zu reinigenden Produkten und den am schwersten zu reinigenden Stellen in den Anlagen.

Im Stabilitätsprogramm wurden ebenfalls erheblich Mängel gefunden. So fehlten auf den Stabilitätsplänen die Prüfmethoden, die Lagerbedingungen und die Dauer der Stabilitätsstudien. Auch in den Berichten zu Stabilitätsstudien fehlten Daten einiger Chargen an mehreren Prüfzeitpunkten. Auch dies seien wiederholte Findings aus den Inspektionen in 2012 und 2016.

Ebenfalls schwerwiegend, vor allem für einen Lohnhersteller mit einer großen Anzahl an verschiedenen Produkten und Materialen, ist nach Auffassung der FDA die mangelnde Kontaminationskontrolle und die Vorbeugung von Verwechslungen. Die FDA fand nicht als abgelehnt gekennzeichnete Chargen verschiedener Stoffe im Wareneingang des Betriebs. In einem "Zwischen-Raum" zwischen zwei Herstellbereichen, der nicht Temperatur- oder Feuchtekontrolliert ist, fand die FDA offene Gebinde mit "in-Prozess" Tabletten. Der Hersteller gab in seinem Antwortschreiben an, dass dieser Zwischen-Bereich auch an das HVAC-System der Produktionsräume angebunden ist und die Tabletten am Ende der Herstellung geprüft werden. Dies ist nach Auffassung der FDA unzureichend, die sie die Lagerung als unkontrolliert einstuft (fehlender Beleg über die Einhaltung von Temperatur/Feuchte). Darüber hinaus stellt sie klar, dass Qualität nicht in das Produkt hinein geprüft werden kann.

Auch die Dokumentation der Herstellung war Grund zur Beanstandung. So fand die FDA, dass Herstelldaten auf unkontrollierten Notizbüchern oder losem Papier aufgezeichnet wurden. Ein Notizbuch im Produktionsbereich enthielt Freigabe-Etiketten für Rohmaterial sowie weitere lose Zettel mit Produktinformationen. Auch wenn der Hersteller in seiner Antwort an die FDA schreibt, dass Mitarbeitern, die künftig nicht vorschriftsmäßig dokumentieren, sofort gekündigt wird, ist dies nach Auffassung der FDA keine zufriedenstellende Antwort. Die FDA verlangt eine umfassende Betrachtung aller Dokumentationssysteme sowohl im Herstell- als auch im Laborbereich, sowie eine Bewertung, welche Vorgänge aus GMP-Sicht unzureichend sind. Die FDA verlangt hierzu einen CAPA-Plan, der die Dokumentationsvorgänge richtig stellt und für eine korrekte und vollständige GMP-Dokumentation sorgt.

Lesen Sie dazu auch den Warning Letter an den US amerikanischen Lohnhersteller Andapharm auf der Seite der FDA. 

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