Warning Letter an US Auftragshersteller von OTC-Arzneimitteln aufgrund Kreuzkontaminationsrisikos

Im Juli 2025 inspizierte die FDA einen US-amerikanischen Auftragshersteller von OTC-Arzneimitteln. Der Warning Letter beschreibt insbesondere die fehlende räumliche Trennung, unzureichende Reinigung gemeinsam genutzter Anlagen und Defizite im Qualitätssystem. Erschwerend kommt hinzu, dass die FDA bereits 2018 auf vergleichbare Mängel hingewiesen hatte.

Fehlende räumliche Trennung und hohes Risiko einer Kreuzkontamination

Die FDA stellte fest, dass verschiedene OTC-Arzneimittel in einer gemeinsamen Produktionsumgebung und auf gemeinsam genutzten Anlagen hergestellt wurden, ohne dass ausreichende bauliche oder technische Maßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen implementiert waren. In derselben Anlage wurden Produkte mit potenten Wirkstoffen verarbeitet, bevor unter anderem Kinderzahnpasta und Mundspülung hergestellt wurden.

Im Rahmen der Inspektion wurde die Möglichkeit einer Kontamination mit exogenen Hormonen festgestellt, was schließlich zu einem freiwilligen Rückruf bestimmter Chargen von Kinderzahnpasta und Mundspülung führte. Die FDA stellt fest, dass eine mögliche Kontamination von Arzneimitteln mit potenten Wirkstoffen ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen kann, insbesondere bei Produkten für Kinder.
In seiner Stellungnahme erklärte der Hersteller, dass er keine Arzneimittel produziere. Die FDA wies diese Einschätzung zurück und stellte klar, dass die hergestellten Produkte als Arzneimittel im Sinne des FD&C Act einzustufen sind und somit den GMP-Anforderungen unterliegen.

Die FDA erläutert zudem, dass Kreuzkontaminationen typischerweise nicht homogen verteilt sind. Eine nachträgliche Untersuchung einzelner Rückstellmuster ist daher nicht geeignet, das tatsächliche Ausmaß einer möglichen Kontamination zuverlässig zu beurteilen. Die Behörde stellt klar, dass eine rein retrospektive Probenprüfung keine belastbare Aussage über die gesamte Charge zulässt.

Die vom Unternehmen eingereichte Stellungnahme beschränkte sich im Wesentlichen auf die Ankündigung, Abluft- oder andere Kontrollsysteme zu prüfen. Die FDA bewertet dies als unzureichend, da nicht dargelegt wurde, wie eine wirksame Trennung von Produktionsprozessen oder eine sichere Vermeidung von Kreuzkontamination künftig gewährleistet werden soll.

Unzureichende Reinigung und fehlende wirksame Reinigungsvalidierung

Ergänzend zu den fehlenden räumlichen Schutzmaßnahmen stellte die FDA erhebliche Mängel bei Instandhaltung, Reinigung und Validierung der Reinigungsverfahren fest.
Die eingesetzten Anlagen waren nicht dediziert und wurden für mehrere unterschiedliche Produkte verwendet. Das Unternehmen konnte nicht nachweisen, dass seine Reinigungsverfahren geeignet sind, Rückstände zuverlässig zu entfernen und Kreuzkontamination zu verhindern. Die vorhandene Reinigungsvalidierung wurde von der FDA als unzureichend bewertet. Zwar wurden laut Stellungnahme die Reinigungs-SOPs aktualisiert und beschädigte Anlagenteile ersetzt, jedoch beanstandet die FDA, dass keine umfassende retrospektive Bewertung der Reinigungseffektivität vorgelegt wurde. Es fehlt insbesondere:

• eine systematische Worst-Case-Betrachtung (z. B. toxikologisch besonders relevante Stoffe, hohe Potenz, schwer lösliche Substanzen, schwer zugängliche Reinigungsstellen, maximale Standzeiten vor Reinigung)
• eine Risikoanalyse aller bereits hergestellten und noch im Markt befindlichen Produkte

Systemische Mängel im Qualitätssystem

Nach Feststellung der FDA war die Qualitätseinheit (Quality Unit, QU) nicht in der Lage, ihre Aufgaben ordnungsgemäß wahrzunehmen. Die FDA bemängelt, dass Fertigarzneimittel ohne vollständige chemische und mikrobiologische Prüfung freigegeben wurden. Es fehlten außerdem Identitätsprüfungen von eingesetzten Rohstoffen, geeignete Produktions- und Prozesskontrollen sowie ordnungsgemäße Untersuchungen von Abweichungen. Auch ein wirksames Stabilitätsprogramm war nicht vorhanden.

Die FDA bewertet als kritisch, dass ähnliche Verstöße bereits in einem früheren Warning Letter beanstandet wurden. Die wiederholten Mängel zeigen aus Sicht der Behörde, dass die damals zugesagten Korrekturmaßnahmen nicht nachhaltig umgesetzt wurden.

Lesen Sie dazu auch den ausführlichen Warning Letter der FDA.