Warning Letter an Indischen Sterilhersteller aufgrund ungeheuerlicher GMP-Mängel

Die neuntägige FDA-Inspektion bei einem Indischen Pharmahersteller hatte bereits im Oktober 2024 stattgefunden. Aufgrund der zahlreichen - und wie die FDA selbst schreibt - ungeheuerlichen GMP-Verstöße sowie der unzureichenden Antwort auf die Mängelliste durch den Hersteller folgte nun ein Warning Letter.

Unhygienische Bedingungen

Die FDA stuft die vom indischen Pharmahersteller produzierten Arzneimittelprodukte als verunreinigt ein, da sie unter unhygienischen Bedingungen hergestellt, verpackt oder gelagert wurden. Die FDA-Inspektoren befanden die Herstelleinrichtungen als im Zustand des Verfalls, unzureichend gereinigt und gewartet. Genannt werden u. a. Rückstände neben den HEPA-Filtern im ISO-5-Bereich, mehrere barfuß laufende Mitarbeiter in einem ISO-8-Bereich und Mitarbeiter, die ohne die erforderliche Schutzkleidung und ohne Handschuhe Materialien in den ISO-7-Bereich einbrachten. Die Steril-Abfüllung erfolgt in einem RABS, der aber sichtbar verschmutzt gewesen ist.

Und auch wenn diese Defizite schon ausreichend wären, führt die FDA in ihrem Warning Letter weitere kritische GMP-Defizite auf.

Mangelhafte, aseptische Arbeitsweise

Die FDA beschreibt Mängel, die während der Herstellung steriler Arzneimittel beobachtet wurden: Mitarbeiter verwendeten ein Tuch, um Teile der Abfüllanlage und des Förderbandes in den ISO-5-Bereichen abzuwischen. Darüber hinaus blockierten Mitarbeiter die schützende Luftströmung, indem sie sich über offenes Produkt beugten. Mitarbeiter trugen keine Schutzbrille und hatten unbedeckte Haut während der Einrichtung der Linie und der aseptischen Arbeiten. Darüber hinaus kritisiert die FDA das Fehlen der Überwachung des aseptischen Verhaltens und die Wirksamkeit der Schulungen der Mitarbeiter.

Mängel beim Media Fill

Während der Inspektion fiel auf, dass die aseptischen Abläufe, die während des Media Fill simuliert wurden, nicht ausreichend repräsentativ für die kommerzielle aseptische Fertigungsabläufe waren. Da die Mitarbeiter in der Routineproduktion manuelle Eingriffe nicht in der Chargendokumentation festhalten, fehlen dem Media Fill Programm repräsentative Daten, um Anzahl und Dauer der Eingriffe festzulegen, die während des Media Fills simuliert werden sollen. Darüber hinaus wurden während der Inspektion zahlreiche Eingriffe während der routinemäßigen Herstellung durchgeführt, die nicht im Media Fill simuliert wurden.

Unzureichende Rauchstudien (Smoke Studies)

Die FDA bemängelt auch die durchgeführten Smoke Studies, die die Strömung in den aseptischen Verarbeitungsbereichen zeigen sollen. Es wurden mehrere Fälle von turbulenten Luftströmungen in kritischen Bereichen Abfülllinie festgestellt, einschließlich direkt über der Abfüllung. Darüber hinaus enthielten die Videos der Smoke Studies nicht die manuellen Eingriffe bei der Abfüllung, die die tatsächliche Produktion simulieren. Auch waren nicht alle Teile der Anlage montiert, wie sie in der Routine verwendet wird.

Mängel beim Umgebungsmonitoring und Datenfälschung

Die FDA bemängelt, dass die erforderliche Probenanzahl für das Umgebungs- und Personalmonitoring nicht so genommen wurden, wie es die Verfahren des Herstellers vorschreiben. Stattdessen ergaben Interviews mit Mitarbeitern und der Leitung des Mikrobiologielabors, dass es gängige Praxis ist, Ergebnisse für Proben zu fabrizieren, die nie genommen wurden. Außerdem werden Ergebnisse verändert, die anderenfalls die festgelegten Spezifikationen nicht erfüllen würden. Auch während der Inspektion wurden zahlreiche Grenzwertüberschreitungen bei Umgebungs- und Personalmonitoringproben festgestellt.

Unwirksames Qualitätssystem

Nach Auffassung der FDA hat der Hersteller kein wirksames Qualitätssystem gemäß GMP. Neben dem Fehlen einer wirksamen Managementaufsicht über Ihre Produktions- und Laborabläufe stellt die FDA fest, dass die Qualitätsabteilung nicht in der Lage ist, angemessene Befugnisse auszuüben oder ihre Verantwortlichkeiten unzureichend umgesetzt hat. Die Leitung des Unternehmens sollte die weltweiten Produktionsabläufe des Unternehmens unverzüglich und umfassend bewerten, um sicherzustellen, dass die Systeme, Prozesse und Produkte den Anforderungen der FDA entsprechen.

Verzögerung beim Rückruf von Arzneimitteln

Aufgrund der schwerwiegenden GMP-Verstöße und dem damit verbundenen Patientenrisiko hatte die FDA dem Hersteller in einer Telefonkonferenz bereits am 25. Oktober 2023 nahegelegt, Arzneimittel aus der inspizierten Facility zurückzurufen. Am 27. Oktober hatte die FDA eine eigene Bekanntmachung veröffentlicht. Trotz zahlreicher Versuche der FDA, eine Entscheidung über einen Rückruf zu erhalten, hat der Indische Hersteller erst am 15. November 2023, also etwa drei Wochen nach der ersten Diskussion, den erforderlichen Rückruf eingeleitet.

Den Warning Letter mit den (wie die FDA selbst schreibt) ungeheuerlich GMP-Verstößen finden Sie auf der Website der FDA.