Warning Letter an europäischen Hersteller steriler Tierarzneimittel

Ein europäischer Hersteller von sterilen Tierarzneimitteln erhielt nach einer Inspektion im April dieses Jahres nun einen Warning Letter. Unter anderem wurden Strömungsvisualisierungen, aseptisches Verhalten und der Media Fill (APS) bemängelt.

Die FDA beanstandet, dass die für die Abfülllinie in Zone A durchgeführten Strömungsvisualisierungen (Smoke Studies) keinen unidirektionalen Luftstrom belegen und mehrere Defizite in den Strömungsbildern sowie im Zusammenspiel mit manuellen Interventionen zeigen. So beschreibt die FDA, wie Luft vom Mitarbeiter - der sich in Zone B befand und in die Barriere hineinlehnte - in Richtung des kritischen Bereichs strömte, in dem sich unabgedeckte sterile Teile/Komponentenbefand befanden.

Weitere Beobachtungen betreffen die Strömung bei Eingriffen im Füllbereich: Im Bereich, in dem Mitarbeiter Schlauchverbindungen herstellen, kam es zu einer Stagnation der Luft; die Luft stieg dort zudem nach oben. Zusätzlich beschreibt die FDA turbulente Strömung beim Transfer von Stopfen von der Stopfenschale zur Stopfensetzung sowie über einem Förderband, das offene Flaschen transportiert. Aus Sicht der FDA sind diese Strömungsbilder nicht nur einzelne Auffälligkeiten, sondern Hinweise darauf, dass die Schutzwirkung des Zone A Luftstroms in den aseptischen Arbeitsbereichen und insbesondere bei typischen Eingriffen nicht ausreichend nachgewiesen ist.
Ein wesentlicher, über die Einzelbeobachtungen hinausgehender Kritikpunkt der FDA ist, dass das Unternehmen keine dynamischen Strömungsvisualisierungen während Füll  und Stopfoperationen durchgeführt hat. Die im Rahmen der Inspektion geprüften Smoke Studies enthalten nach Darstellung der FDA keine Strömungsmuster unter Betriebsbedingungen beim Füllen von Containern, die auf der Produktionslinie verarbeitet werden. Die FDA bewertet dies als unvollständige Qualifizierung der aseptischen Prozessbedingungen, weil damit gerade die Strömungsverhältnisse während der tatsächlichen, kritischen Prozessschritte nicht abgedeckt sind.

Des Weiteren beschreibt die FDA schlechte aseptische Praktiken während Setups und Abfüllung. Die Beanstandungen betreffen sowohl den Umgang mit Materialien, sterilen Komponenten und Ausrüstung als auch das Personalverhalten im Zone A Umfeld. Die FDA kritisiert, dass Materialien oder Komponenten ohne ausreichende Desinfektion aus weniger kritischen Zonen in kritische Bereiche eingeführt werden. Beim Materialhandling wird beispielsweise geschildert, dass ein Mitarbeiter leere Flaschen aus dem A Bereich händisch in den B Bereich verbrachte und die Flaschen später zur Befüllung wieder in den kritischen Bereich zurückbrachte, ohne sie zu desinfizieren. Weiter schreibt die FDA, dass ein Mitarbeiter einen Beutel in den A Bereich eingebracht hat, ohne diesen zu desinfizieren, und anschließend wiederholt über ungeschützte sterile Teile griff, um Schlauchverbindungen herzustellen.

Beim aseptischen Arbeiten beanstandet die FDA, dass das Personal die erforderliche Arbeitsweise mit langsamen und kontrollierten Bewegungen während aseptischer Operationen und beim Herstellen von sterilen Verbindungen nicht konsistent einhält. So beschreibt die FDA wiederholtes Übergreifen über sterilisiertes Equipment sowie das Positionieren der Arme direkt über sterilen Kontaktoberflächen. Auch das Greifen in und über sterile Komponenten und Ausrüstung wird als Problem benannt. Nach Meinung der FDA sind nicht nur einzelne Handgriffe betroffen, sondern das grundlegende Verhaltensprinzip der aseptischen Arbeitsweise.

Ein weiterer Beanstandungspunkt betrifft die Media Fills (APS). Die FDA kritisiert hier, dass die Media Fills die kommerzielle Herstellung nicht adäquat nachbilden und damit keine belastbare Simulation der Routinebedingungen darstellen.
Als konkretes Beispiel führt die FDA an, dass Inspektoren während aseptischer Abfüllvorgänge signifikant mehr Eingriffe beobachteten, als in den zugehörigen Media-Fill-Aufzeichnungen dokumentiert waren. Auch beim Review von Chargenprotokollen wurden mehr Eingriffe gefunden, als dies durch den Media Fill abgedeckt wäre. Für die FDA ist dies ein Indiz dafür, dass die Media Fills keine Worst-Case-Simulation liefern, obwohl gerade die Eingriffe in den Zone-A Bereich zu den kritischsten Elementen der aseptischen Prozessführung zählen.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.