Von Nitrosaminen bis QRM: Treiber der aktuellen EU-GMP-Revisionen

Nitrosamine, die Umsetzung von ICH Q9, Data Governance und künstliche Intelligenz (KI) sind die Haupttreiber für die aktuellen Änderungen der EU-GMP-Richtlinien. Schauen wir uns die Details einmal genauer an:

Kapitel 1 - Pharmazeutisches Qualitätssystem

Das überarbeitete Kapitel 1 zielt darauf ab, das Risikomanagement (Quality Risk Management, QRM), aber auch das Wissensmanagement (Knowledge Management, KM) zu stärken und die Anforderungen an den Product Quality Review  (PQR) zu präzisieren.
Es spiegelt in erster Linie die aktualisierte ICH-Richtlinie zum Qualitätsrisikomanagement, ICH Q9(R1), wider. Es werden sieben neue Absätze/Abschnitte hinzugefügt, die wichtige QRM-Grundsätze enthalten.

In einem neuen Absatz 1.4(xviii) wird betont, dass Knowledge Management zusammen mit QRM angewendet werden sollte, um ein Frühwarnsystem zu schaffen, das eine wirksame Überwachung und Reaktion auf sich entwickelnde Qualitäts-/Herstellungsrisiken unterstützt. Darüber hinaus wird in einem neuen Absatz 1.13 festgelegt, dass Wissen genutzt werden sollte, um fundierte Entscheidungen zu treffen, Neubewertungen anzustoßen und kontinuierliche Verbesserungen anzuregen.

Das überarbeitete Kapitel präzisiert auch die Anforderungen an den PQR, insbesondere in Bezug auf die Produktgruppierung und Situationen, in denen während des Prüfungszeitraums nur eine begrenzte Anzahl von Chargen hergestellt wird. Die Prüfungszeiträume können gegebenenfalls angepasst werden, sofern eine angemessene Begründung dokumentiert wird.

Kapitel 4 - Dokumentation

Das überarbeitete Kapitel 4 enthält Änderungen, die den Einsatz neuer Technologien, hybrider Lösungen und neuer Dienste im Dokumentenmanagement unterstützen. QRM-Prinzipien stehen nun im Mittelpunkt und sind in das Datenverwaltungssystem integriert, um die Genauigkeit, Integrität, Verfügbarkeit und Lesbarkeit von Dokumenten in allen Formaten - Papier, digital oder hybrid - sicherzustellen.

Alle Unterlagen, egal ob in Text-, Bild-, Video- oder Audioform, müssen während ihres gesamten Lebenszyklus vollständig und lesbar bleiben. Die Richtlinie präzisiert auch die Anforderungen an die Verwaltung elektronischer Aufzeichnungen und Signaturen sowie an die Datenintegrität und stellt gleichzeitig die Übereinstimmung mit der Überarbeitung von Anhang 11 sicher.

Anhang 6 - Herstellung medizinischer Gase

Laut Einleitung im Konzeptpapier ist eine Aktualisierung erforderlich, um der aktuellen Praxis und den Empfehlungen der Interessengruppen Rechnung zu tragen, die der EMA nach der COVID-19-Pandemie vorgelegt wurden. Es ist allerdings nur eine begrenzte Überarbeitung und Aktualisierung der Leitlinie geplant.

Von besonderem Interesse sind die Überlegungen zu einer praktikableren Chargenzertifizierung unter Berücksichtigung von Prozessrisiken und der Verfügbarkeit der sachkundigen Person (Qualified Person, QP), beispielsweise in Bezug auf die Fern- und/oder rückwirkende Zertifizierung.

Anhang 11 - Computergestützte Systeme

Der überarbeitete Anhang 11 legt strengere Anforderungen für das Lebenszyklusmanagement computergestützter Systeme fest und schreibt vor, dass QRM-Grundsätze in allen Phasen umfassend anzuwenden sind. Die aktualisierten Bestimmungen verstärken die Verpflichtungen hinsichtlich der Definition und laufenden Pflege der Systemanforderungen sowie der Überwachung von Lieferanten und externen Dienstleistern.
Darüber hinaus verschärft der Anhang die Kontrollen in Bezug auf Datenintegrität, Prüfpfade, elektronische Signaturen und Systemsicherheit.

Anhang 15 - Qualifizierung und Validierung

In der Einleitung zum Konzeptpapier wird dargelegt, dass N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartan-Arzneimitteln Anlass für die Überarbeitung von Anhang 15 waren. Dabei wird auf unzureichende Prozess- und Produktkenntnisse während der Entwicklungsphase sowie auf Mängel bei der GMP-Einhaltung seitens der Wirkstoffhersteller hingewiesen.

Das Dokument empfiehlt daher, Anhang 15 für Wirkstoffhersteller verbindlich vorzuschreiben. Bislang war seine Anwendung für diese Gruppe freiwillig. Diese Änderung würde sowohl Hersteller chemischer als auch biologischer Wirkstoffe betreffen. Darüber hinaus sollen die in ICH Q9 (R1) eingeführten Änderungen im Qualitätsrisikomanagement übernommen werden.

In diesem Zusammenhang betont das Konzeptpapier außerdem die Notwendigkeit gründlicher Untersuchungen in Fällen, in denen Abweichungen von vordefinierten Akzeptanzkriterien auftreten. Damit soll ein tieferes Verständnis der Herstellungsprozesse bei den Wirkstoffherstellern gefördert werden.

Anhang 22 - Künstliche Intelligenz

Der neue Anhang 22 über künstliche Intelligenz legt Anforderungen für den Einsatz von KI und maschinellem Lernen bei der Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln fest. Er enthält Anforderungen für die Auswahl, das Training und die Validierung von KI-Modellen.

Der Schwerpunkt liegt auf der klaren Definition des Verwendungszwecks des Modells, der Festlegung geeigneter Leistungskennzahlen, der Sicherstellung der Qualität der Trainingsdaten sowie der Verwaltung und Verarbeitung von Testdaten. Anhang 22 sieht auch eine kontinuierliche Überwachung von KI-Systemen vor, einschließlich Änderungskontrolle, Leistungsüberwachung und Verfahren zur Überprüfung durch Menschen, falls erforderlich.