USP beabsichtigt Überarbeitung der Kapitel zur mikrobiologischen Kontrolle nicht-steriler Arzneimittel

Häufig sind die aseptisch hergestellten Arzneimittel mehr im Fokus von Industrie und Behörden, besonders in Phasen der Überarbeitung der maßgeblichen Richtlinie, des Annex 1 des EU-GMP Leitfadens. Aber auch von nicht-sterilen pharmazeutischen Produkten wird erwartet, dass sie beim Patienten eine therapeutische Wirkung mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Um die größtmögliche Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, wird erwartet, dass sie frei von krankheitserregenden Mikroorganismen sind. Zumal eine mikrobiologische Kontamination auch die physikalisch-chemischen Eigenschaften und den therapeutischen Wert des Produkts beeinträchtigen können.

Zur mikrobiologischen Qualität von nicht-sterilen Arzneimitteln hat die USP eine Reihe von Kompendien veröffentlicht. Allerdings, so schreibt die USP in ihrem Stimuli-Artikel in PF48(2): "In den Kapiteln der Kompendien zur mikrobiologischen Qualität nicht-steriler Produkte wird der Schwerpunkt zu sehr auf die Prüfung von Fertigprodukten gelegt, was dazu führen kann, dass den Mitteln, die zum tatsächlichen Schutz von Produkten und Patienten vor mikrobieller Kontamination erforderlich sind, weniger Aufmerksamkeit geschenkt wird. In diesem Artikel werden mögliche Überarbeitungen erörtert, um sowohl die Prozessempfehlungen als auch die Erwartungen an mikrobiologische Tests zu verfeinern und so die Patientensicherheit zu verbessern. Dazu gehört auch die Hinzufügung oder Überarbeitung von Inhalten, die Leitlinien für die allgemeine mikrobielle Kontrolle von nicht-sterilen Produkten enthalten."* 

Anforderungen

Betrachtet man die Vorgaben der zuständigen amerikanischen Behörde, der US FDA, zur aktuellen guten Herstellungspraxis (CGMP), so findet man die folgende Erwartung:"Es sind geeignete schriftliche Verfahren festzulegen und zu befolgen, die darauf ausgerichtet sind, unerwünschte Mikroorganismen in Arzneimitteln, die nicht steril sein müssen, zu verhindern"* (US Food and Drug Administration. Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals. 2021. 21 CFR §211.113. Accessed November 8, 2021. )

Die lässt sich so verstehen, dass die Aufsichtsbehörden Verfahren und Tests voraussetzen, die dazu dienen, das Risiko des Vorhandenseins von unerwünschten Mikroorganismen zu minimieren und damit auch die verbundenen negativen Folgen soweit möglich auszuschließen. In der Realität kann das besonders bei nicht-sterilen Produkten, da sie, wie der Name schon sagt, nicht steril sind, also evtl. Mikroorganismen enthaltem, eine besondere Herausforderung sein. Diese evtl. vorhandenen Mikroorganismen sollten von Art und Menge aber so sein, dass keine Bedenklichkeit für das Produkt und für den Patienten besteht. Besonders den Anspruch, möglichst keine potentiell schädlichen Mikroorganismen zu enthalten, stellt die Hersteller vor besondere Herausforderungen, da diese Eigenschaft aufgrund der begrenzten statistischen Stichproben und der begrenzten mikrobiologischen Tests nicht durch eine Prüfung des Endprodukts sichergestellt werden kann.

Entwicklung

Historisch gesehen hat die USP 1994 erstmals Empfehlungen zur mikrobiellen Kontrolle von nicht-sterilen Produkten in die mikrobiologische Untersuchung von nicht-sterilen Produkten veröffentlicht, die Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use <1111>. Im Rahmen von Überarbeitungen und mit der Harmonisierung im EP und JP führte das 2006 zur Entwicklung und erstmaligen Veröffentlichung der USP-Kapitel "Mikrobiologische Untersuchung von nicht sterilen Produkten: Tests für spezifizierte Mikroorganismen <62> und  und dem erwähnten <1111>, die 2009 in Kraft traten. Damit sollte sichergestellt werden, dass, in nicht-sterilen Arzneimitteln und Wirkstoffen, mit bestimmten Testverfahren die Anwesenheit ausgewählter kritischer Mikroorganismen, die ein Risiko für Produkt und Patienten darstellen, ausgeschlossen wird.

Die damalige Problemstellung beschreibt die USP heute so: "Die Betonung der Prüfung von Fertigarzneimitteln hat wahrscheinlich dazu geführt, dass den Mitteln, die zum Schutz der Produkte und damit der Patienten vor mikrobieller Kontamination erforderlich sind, weniger Aufmerksamkeit geschenkt wurde. Die in den Pharmakopöen formulierte Erwartung, je nach Verabreichungsweg des Arzneimittels ausgewählte repräsentative Stämme einzubeziehen, ist ebenfalls irreführend, da sie impliziert, dass andere Mikroorganismen nicht von Belang sind."*

Mit der zunehmenden Erkenntnis, dass man Patientensicherheit nicht allein mit der Prüfung von Fertigarzneimitteln sicherstellen kann, folgten im Lauf der Jahre weitere Kapitel, z.B. ein Informationskapitel über die Umgebungsüberwachung bei der nicht-sterilen Herstellung zu erarbeiten. In der Fortführung der Entwicklung und mit gewonnenen Erkenntnissen wurde der Schwerpunkt des Kapitels auf die Gestaltung der Anlage, des Systems und der Ausrüstung sowie auf die Betriebspraktiken verlagert, die zusammengenommen die Kontrolle des mikrobiellen Gehalts nicht-steriler Produkte sowie pharmazeutischer Hilfsstoffe und Wirkstoffe ermöglichen und mündete 2015 im Kapitel Bioburden Control of Non-sterile Drug Substances and Products <1115>

Mögliche Zukunft

Um die Weiterentwicklung der Kapitel für die mikrobiologische Kontrolle nicht-steriler Arzneimittel fortzuführen, erwägt das Expertenkomitee der USP eine Überarbeitung der folgenden in Frage kommenden Kapitel bzw. die Schaffung zusätzlicher Informationen:

  • Microbiological Examination of Nonsterile Products: Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use <1111>
  • Bioburden Control of Non-sterile Drug Substances and Products <1115>
  • Microbiological Best Laboratory Practices <1117?>
  • Microbial Characterization, Identification, and Strain Typing <1113 >
  •  Recovered Microorganism Decision Tree
  • Microbial Risk Identification/Assessment

Mit der aktuellen Veröffentlichung möchte die USP die Interessengruppen über den Gesamtumfang und die Art der zu erwartenden Änderungen informieren und sie zu Kommentaren auffordern, bevor der Sachverständigenausschuss seine Arbeit in die Tiefe gehen lässt.

Für weitere Informationen besuchen Sie die Website der USP und melden sich für den Zugriff an unter Refining Microbiological Control and Testing for Nonsterile Products.

* (Übers. der Red.)

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