Ursachenanalyse und CAPA: Wieder zwei Warning Letter an Firmen in Europa

Trotz Mutual Recognition Agreement inspiziert die FDA weiterhin in der EU. Und erneut gab es zwei Warning Letter mit Beobachtungen u. a. zu den Themen CAPA und Quality Oversight.

Die Hauptbeobachtung des Warning Letters an Excelvision-Fareva in Frankreich referenziert 21 CFR 211.192 "Production Record Review", bezieht sich aber primär auf den Umgang mit Reklamationen und mangelnder Ursachenanalyse.

Excelvision-Fareva hat es laut FDA versäumt, Kundenreklamationen zu verschiedenen sterilen Arzneimitteln angemessen zu untersuchen. Außerdem wurde versäumt, angemessene und zeitnahe Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPAs) zu ermitteln und umzusetzen.

Das Unternehmen hat eine beträchtliche Anzahl von Beschwerden bezüglich des Vorhandenseins von Verunreinigungen erhalten. Dies waren Schimmel, schwarze Flecken und Verfärbungen an den Spitzen und Innenkappen der Behälter. Mehrere Beschwerdeproben haben anschließend die Sterilitätsprüfung nicht bestanden.

Es wurde aber nicht ermittelt, was zu diesen kritischen, wiederholten Kontaminationsvorfällen geführt hat. Auch wurde versäumt, potenzielle Kontaminationsquellen aus dem Herstellungsprozess angemessen zu bewerten.
Stattdessen führte das Unternehmen die meisten Ursachen auf eine unsachgemäße Handhabung durch Kunden zurück und kam zu dem Schluss, dass keine weiteren Maßnahmen erforderlich seien.

Erste Ursachen wurden dann bereits von der FDA während der Inspektion beobachtet und gefunden:

• Personal hat während Installationsarbeiten mit Handschuhen den unidirektionalen Luftstrom blockiert
• Ein Mitarbeiter beugte seinen Kopf und Oberkörper durch in den Abfüllbereich
• Ausrüstung war mangelhaft konstruiert
• Böden, Wände und Decken bestehen nicht aus glatten, harten Oberflächen, die sich leicht reinigen lassen
• Zahlreiche Wassereinbrüche
• Schäden an Böden, Decken und Wänden in klassifizierten Bereichen
• Rost und Korrosion

Das sind durchaus mögliche Grundursachen, die das Unternehmen selbst hätte ermitteln können.

In einem Warning Letter für den Genzyme Standort in Irland wird zuerst 21 CFR 211.22 "Responsibilities of Quality Control Unit" aufgeführt. Hier wurde bemängelt, dass die "Quality Unit" es versäumt hat, ihrer Verantwortung nachzukommen. So wurden z. B. mehrere Abweichungen und Testausfälle über mehrere Chargen hinweg in Geräteprotokollen dokumentiert, aber nicht in den Laboraufzeichnungen - und daher auch nicht untersucht. Das Qualitätskontrollpersonal verwendet z. T. unkontrollierte Checklisten zur Überprüfung von Laboraufzeichnungen, die anschließend entsorgt wurden.

Letztendlich wurde versäumt, Abweichungen oder Nichteinhaltungen einer Spezifikation insgesamt gründlich zu untersuchen. Während der Inspektion wurden zahlreiche Abweichungen zurückgenommen ("cancelled numerous deviations"), ohne die Ursache zu untersuchen oder die Auswirkungen auf das Produkt zu bewerten.

Laut FDA zeigen diese Versäumnisse ein Muster, bei dem die Qualitätsabteilung es versäumt hat, eine ordnungsgemäße Aufsicht auszuüben, auch bzgl. Datenintegrität.