Ursachenanalyse (Root Cause Analysis) bei EU-Unternehmen kritisiert

Die US-FDA führt trotz des MRA weiterhin GMP-Inspektionen in der EU durch. Im Oktober 2024 wurde eine Anlage in den Niederlanden inspiziert. Nun wurde ein Warning Letter herausgegeben, in dem erhebliche Verstöße gegen Current Good Manufacturing Practice (21 CFR Teile 210 und 211) zusammengefasst sind.

Die erste Beobachtung, die niedergeschrieben wurde, besagt, dass die Firma es versäumt hat, aufgetretene Abweichungen gründlich zu untersuchen.

Was war geschehen?

Das Unternehmen verzeichnete sieben mikrobielle Grenzwertüberschreitungen in einem System, welches zur Herstellung eines Hauptbestandteils von Arzneimitteln verwendet wird. In mindestens zwei Fällen wurde eine mikrobielle Konzentration von bis zu 10.000 koloniebildenden Einheiten (KBE) pro Milliliter festgestellt, was weit über den zulässigen Grenzwerten liegt.

Trotz der Schwere und Häufigkeit dieser Vorfälle wurden die Untersuchungen des Unternehmens als unzureichend erachtet. Laut FDA lassen die Zweifel an der Fähigkeit des Unternehmens aufkommen, durchgängig Produkte zu herzustellen, die für die pharmazeutische Verwendung geeignet sind, mit besonderem Augenmerk auf "Ursachenermittlung, Korrektur- und Präventivmaßnahmen (CAPAs) und Bewertung aller potenziell betroffenen Chargen". Stattdessen beschränkte das Unternehmen sich auf eine engere Überprüfung der Ergebnisse vom Tag vor und nach jedem OOL-Ereignis und stützte sich auf die Testergebnisse des Endprodukts, um die Fortsetzung der Herstellung zu rechtfertigen - ohne die Kontrolle über das System selbst nachzuweisen.

In der Antwort auf die Beobachtungen gab das Unternehmen dann an, dass für OOL-Ergebnisse "individuelle Untersuchungen mit Folgenabschätzungen erstellt werden". Darüber hinaus wurde beschlossen, dass der Qualitätsverantwortliche die Ergebnisse auf einer festgelegten Basis überprüfen und dokumentieren wird. Außerdem verpflichtete sich das Unternehmen, das Qualitätsteam entsprechend zu schulen.

Die FDA bewertet diese Antwort jedoch als "unzureichend". Die FDA vermisst eine "umfassende retrospektive Risikobewertung" und eine Bewertung "des vollen Umfangs und der Auswirkungen der OOL-Ergebnisse". Auch fehlten unterstützende Unterlagen zu den CAPAs.
Die FDA fordert nun eine "unabhängige Bewertung des Gesamtsystems zur Untersuchung von Abweichungen, Diskrepanzen, Beschwerden, Ergebnissen außerhalb der Spezifikation und Fehlern" sowie einen "detaillierten Aktionsplan zur Behebung dieses Systems". Der Aktionsplan sollte auch "signifikante Verbesserungen bei den Untersuchungskompetenzen, der Festlegung des Untersuchungsumfangs, der Bewertung der Grundursachen, der Wirksamkeit von CAPA Maßnahmen, der Überwachung der Qualitätssicherung und der schriftlichen Verfahren" beinhalten.

Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung einer gründlichen Ursachenermittlung und von CAPAs, insbesondere bei wiederholten Ereignissen.