Unterschiedliche Sanitisierungsstrategien für Teilbereiche von WFI-Systemen?

Pharmazeutische Systeme für Water for Injection (WFI) müssen sanitisiert werden. Dabei gibt es verschiedene Methoden und Intervalle. WFI Lager- und -Verteilsysteme wurden bislang in der Regel als Heißlagersysteme mit kontinuierlicher Umwälzung bei 70°C ausgelegt. In der Praxis kann es jedoch erforderlich sein, Teilbereiche des Systems auf Umgebungstemperatur zu betreiben - etwa zur Versorgung von Verbrauchern, die WFI mit maximal 25°C benötigen. Diese gekühlten Teilbereiche müssen aber auch regelmäßig sanitisiert werden. Hier stellt sich die Frage, ob Teilbereiche dieser Systeme unterschiedlich sanitisiert werden können.

Systemkonfiguration und technischer Hintergrund

In typischen Fällen erfolgt die Kühlung des ca. 70°C heißen WFI über einen Wärmetauscher innerhalb des Systems in einem Zapfstellenkühler oder einem kalten Sub-Loop. Ob die Temperatur für die Rückführung zum gemeinsamen Tank wieder erhöht werden muss, hängt von der Anordnung der Zapfstellen, der Leitungsführung, den Mengenverhältnissen und weiteren Details ab. Der Lagerbehälter und die Heißbereiche des Systems werden typischerweise durchgehend thermisch sanitisiert. Diese Heiß-Lagerung ist auch dann hilfreich, wenn eine kalte WFI-Erzeugung mittels Membrantechnik genutzt wird - da evtl. aus der Aufbereitung kommende Keime direkt im heißen Tank abgetötet werden.
Gekühlte Teilbereiche hingegen - insbesondere bei Umgebungstemperatur betriebene Entnahmestellen - müssen separat betrachtet werden.
Einfach ist die Lösung für Kalt-Verbraucher, die nur wenige Stunden täglich benötigt werden - dann wird der Bereich nur für die benötigte Dauer gekühlt - und den Rest des Tages wieder heiß gefahren. Problematisch wird die Vorgehensweise bei einem 24h Betrieb der Kalt-Verbraucher. Stand der Technik ist es, kaltes WFI ohne Sanitisierung maximal 24h zu nutzen - danach wird das Wasser üblicherweise verworfen bzw. sanitisiert. Deshalb ist es wichtig, auch für WFI-Kaltsysteme, die 24h benötigt werden, eine geeignete Methode vorzusehen. I. d. R. wird dann mit redundanten Systemen gearbeitet, um die notwendigen Zeitfenster für die Sanitisierung zu schaffen.

Alternativen & Frequenzen bei diskontinuierlichen Sanitisierungen

Alternativ kann man heute kalte WFI- Lager- und -Verteilsysteme auch mit Ozon sanitisieren. Wichtig ist dabei eine Risikobewertung zum Rest-Ozon. Technisch anspruchsvoll ist auch die Sanitisierung von kalten WFI-Erzeugungsanlagen mit Membrantechnik. Der Flaschenhals ist dort oft die Elektro-Deionisation (EDI) - falls eine solche eingebaut ist. Diese EDI-Module typischerweise nur 150 Mal thermisch sanitisieren - danach erlischt die Gewährleistung und das Risiko von Defekten steigt. Diese EDI-Module sind auch heute noch relativ teuer - und sollten bei korrektem Anlagendesign eigentlich 5-10 Jahre halten. Bei einer wöchentlichen thermischen Sanitisierung würde sich die Standzeit entsprechend auf unter drei Jahre reduzieren. Aus diesem Grund bieten einige Anlagenbauer - sofern es der Leitwert des Trinkwassers als Einspeisung zulässt - kalte WFI-Aufbereitungsanlagen ohne EDI an, was dann aber höhere Betriebskosten und oft auch eine verringerte Wasserausbeute bedeuten kann.

Das optimale Design von kalten WFI-Erzeugungsanlagen mit Membrantechnik ist vor diesem Hintergrund jeweils spezifisch anzupassen.
Eine Reduzierung der Sanitisierungsfrequenz für WFI-Kaltsysteme, z. B. von monatlich auf quartalsweise Intervalle, ist technisch grundsätzlich möglich. Voraussetzung ist jedoch eine umfangreiche mikrobiologische Datenbasis, die den gleichbleibenden mikrobiologischen Zustand über einen längeren Zeitraum eindeutig belegt. Eine verlängerte Sanitisierungsfrequenz ist nur dann zulässig, wenn die mikrobiologischen Prüfungen keine mikrobiologischen Abweichungen ergeben.

Eine Verlängerung des Sanitisierungs-Intervalls wird in der Praxis jedoch selten umgesetzt, da dann die Frage einer neuen Leistungs-Qualifizierung (Performance-Qualification, PQ) im Raum steht. Die Kosten und Risiken einer PQ sind sehr hoch - so, dass man in der Regel die einmal festgelegten Frequenzen nicht verlängert. Eine Verkürzung der Intervalle - aufgrund problematischer mikrobiologischer Werte - kommt hingegen vergleichsweise häufig vor.

In der Vergangenheit - mit der Agar-Plattenmethode beim Mikrobiologischen Monitoring - war es teilweise problematisch, da man von erhöhten Keimzahlen erst nach 3-5 Tagen erfahren hat (bei nach langsam wachsenden Problemkeimen teilweise auch erst nach 10 Tagen). Dadurch kam man mit der Sanitisierung i. d. R. zu spät - auch die Ursachen-Analyse war dadurch extrem erschwert. Hier bieten die neuen At-line-Monitoringsysteme (Rapid Microbiological Methods, RMM) einen echten Mehrwert: Diese zeigen Abweichungen frühzeitig an, was frühe Reaktionen möglich macht. Die RMM eignen sich aber - aufgrund fehlender Vergleichbarkeit mit den Arzneibuchmethoden und der Kalibrierung dieser Geräte - heute leider noch nicht als Ersatz für die Agar-Plattenmethode.

Mit den RMM-Systemen ist aber die zustandsorientierte Festlegung von Sanitisierungsmethoden und -intervallen in verbesserter Weise möglich: man legt sich nicht von vornherein fest, sondern wird erst aktiv, wenn die Befunde eine Sanitisierung nötig erscheinen lassen. Unnötige Betriebs-Unterbrechungen und Aufwendungen lassen sich so reduzieren. Bei großen WFI-Systemen können sich dadurch die hohen Kosten für ein RMM-System amortisieren.

Fazit

Die unterschiedliche Sanitisierung von Teilbereichen eines WFI-Systems ist technisch möglich, jedoch nur unter bestimmten Voraussetzungen regulatorisch vertretbar. Maßgeblich sind dabei:

• Die mikrobiologische Stabilität des Systems
• Umfangreiche Daten zur Begründung der Methoden und Intervalle
• Zustimmung der Qualitätseinheit
• Gegebenenfalls Einsatz anderer Verfahren (z. B. Ozonisierung)
• Prüfung technischer Alternativen zum System-Aufbau

Eine gute Dokumentation der Risikobetrachtung, belastbare Daten und eine Beschreibung des Sanitisierungskonzepts sind in jedem Fall erforderlich, um das gewählte Vorgehen gegenüber Behörden und im Rahmen von Inspektionen zu vertreten.