Umgang mit Pharmakovigilanzdaten in verblindeten Studien

Kürzlich hat das MHRA-Inspektorat die Erwartungen der Behörde an die Entblindung und Meldung von schweren Nebenwirkungen (serious adverse reactions = SARs) und Verdachtsfällen von unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (suspected unexpected serious adverse reactions = SUSARs) im Zusammenhang mit Vergleichspräparaten verdeutlicht.

Laut der MHRA müssen sowohl Vergleichspräparate als auch Placebos als Prüfpräparate (investigational medicinal products = IMPs) betrachtet werden. Deshalb sollten SUSARs, die mit einem Vergleichsprodukt in Verbindung gebracht werden, den gleichen Berichtspflichten folgen wie das Prüfarzneimittel. Wenn die Reaktion für beide unerwartet ist, dann sollte entblindet werden. Darüber hinaus kann die Art und Weise, wie die Daten erhoben werden, dazu beitragen, diesen Prozess zu erleichtern, beispielsweise wenn das Formular für Serious Adverse Events (SAEs) detailliert genug ist, um erfassen zu können, ob der Prüfer das Ereignis nur mit dem Prüfarzneimittel, nur dem Vergleichsmedikament oder mit beiden erwartet. Die folgenden Beispiele zeigen, wie in diesen Fällen vorzugehen ist:
Wenn die Reaktion  

  • für das Prüfarzneimittel und das Vergleichspräparat unerwartet ist -> Entblinden und als SUSAR melden, wenn sich der Proband im Test- oder Vergleichsarm befindet,
  • für das Prüfarzneimittel erwartet, aber für das Vergleichspräparat unerwartet ist -> Entblinden und als SUSAR melden, wenn sich der Proband im Vergleichsarm befindet,
  • für das Prüfarzneimittel unerwartet, aber für das Vergleichspräparat zu erwarten ist -> Entblinden und als SUSAR melden, wenn sich der Proband im Testarm befindet,
  • für das Prüfarzneimittel und das Vergleichspräparat zu erwarten ist -> Keine Erblindung oder Meldung.

Die Behörde sagt jedoch, dass dies für einige Studien Probleme bereiten und unnötige Entblindungen verursachen könnte, insbesondere dort, wo das Vergleichspräparat bereits auf dem Markt ist (mit einem bekannten Nebenwirkungsspektrum) und eine Entblindung für die Sicherheitsbewertung des Prüfpräparats nicht erforderlich wäre. Darüber hinaus könnte dies potenziell Auswirkungen auf die Datenintegrität (data integrity = DI) der Studie haben, wenn es eine hohe Entblindungsrate gibt. Aus diesem Grund erwartet die MHRA, dass es ein dokumentiertes Verfahren zum Erhalt der Verblindung für das Studienteam für diejenigen SARs gibt, die vom Sponsor für Zwecke der regulatorischen Berichterstattung entblindet wurden. Im Hinblick auf die Datenintegrität ist es daher für einige SARs erlaubt, nicht zu entblinden. Dieses Verfahren ist jedoch Teil des Protokolls und muss im Rahmen der Genehmigung der klinischen Studien vorab vereinbart werden. Beispiele dafür sind, wenn Studien-Endpunkte auch potenzielle SUSARs sind (z.B. Tod oder Myokardinfarkt in einer Herz-Kreislauf-Studie). In diesen Fällen sollte ein unabhängiges Überwachungskomitee für Datensicherheit (Data Safety Monitoring Committee) eingesetzt werden. Das Komitee wäre entblindet und könnte die Sicherheit der Studienteilnehmer überwachen. Meldungen könnten dann erfolgen, beispielsweise wenn das Komitee Bedenken hat, weil es Hinweise auf eine erhöhte Sterblichkeitsrate sieht, so die Behörde.

Weitere Informationen finden Sie im MHRA Inspectorate Blog mit dem Titel "How to manage safety reporting in a blinded trial".

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