Überarbeitung des USP Chapter <381> Elastomere Verschlüsse für Injektionen

Im Pharmacopeial Forum (PF) 43(5) wurde ein Stimuli-Artikel zur Begründung der vorgeschlagenen Änderungen bei der Überarbeitung von Kapitel <381> "Elastomeric Closures for Injections" veröffentlicht.

Die USP sagt, dass es die Absicht dieses Stimuli Artikels sei, eine Rationale für die vorgeschlagenen Änderungen an USP "Elastomeric Closures for Injections" <381> und eine Zusammenfassung jener vorgeschlagenen Überarbeitungen zu liefern. Das aktuelle Kapitel wurde zuletzt 2009 überarbeitet, um es mit dem Kapitel "3.2.9 Rubber Closures for Containers for Aqueous Parenteral Preparations, for Powders and for Freeze-Dried Powders" des europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.) zu harmonisieren.

Das "USP Packaging and Distribution Expert Committee" (PD EC) hat kürzlich eine umfassende Überprüfung des Kapitels vorgenommen, welche die folgenden maßgeblichen Änderungen am Kapitel nach sich zog:

  • Aufnahme einer neuen Methodik für extrahierbare Elemente,
  • Erstellung eines separaten Kapitels für Funktionsprüfungen ("Elastomeric Closure Functionality in Injectable Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems" <382>),
  • Erstellung zweier neuer allgemeiner Informationskapitel ("Elastomeric Evaluation of Elastomeric Components Used in Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems" <1381> und "Assessment of Elastomeric Closure Functionality in Injectable Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems" <1382>), um die Anwender im Hinblick auf <381> und <382> zu unterstützen.

Diese vier neuen Kapitel wurden im Pharmacopeial Forum (PF) 43(3) [May-June 2017] publiziert. Eingehende Kommentare werden geprüft und in die Kapitel aufgenommen - dafür wurde die Frist für Kommentare zu den neu vorgeschlagenen Verpackungskapiteln bis 30. September 2017 verlängert . Falls nötig, würden die überarbeiteten Kapitel zur erneuten Überprüfung im PF veröffentlicht werden, merkt die USP an.

Weiter sagt die USP, diese Kapitel seien für elastomere Komponenten vorgesehen, welche für Verpackungssysteme von Injektionen verwendet werden. Weitere Überarbeitungen könnten elastomere Komponenten für Inhalationsgeräte und Materialien, die in der Herstellung von Arzneimitteln oder Wirkstoffen verwendet werden, beinhalten (siehe auch Entwurf für in der Herstellung genutzte Kunststoffkomponenten <665>). Laut der USP basieren die Elastomerkapitel auf dem Ansatz, dass der sicherste Weg, die Eignung von Komponenten festzustellen, sei, das Verpackungssystem in Verbindung mit dem fertigen Arzneimittel zu testen.

Die durch die USP vorgeschlagenen Änderungen und die Begründung bezüglich der Überarbeitung von <381>, insbesondere im Hinblick auf den vorgeschlagenen Test für extrahierbare Elemente, sind nachfolgend genauer beschrieben:

  • Kapitel <381> wurde in "Elastomeric Components Used in Injectable Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems" umbenannt,
  • Zu den minimalen Anforderungen gehören die Bewertung physikalisch-chemischer Eigenschaften, biologischer Reaktivität und extrahierbarer Elemente,
  • Extrahierbare Elemente: Die aktuelle Methode zur Bestimmung von Element-Verunreinigungen nach <231> (das Kapitel wird am 1. Januar 2018 aus der USP entfernt) soll ersetzt werden. Hintergrund ist, dass bisher wichtige Elemente in <381> weder näher definiert oder an die risikobasierten Grundsätze in "Elemental Impurities-Limits" <232> angepasst waren, noch wurden moderne Methoden zur Vereinheitlichung mit "Elemental Impurities-Procedures" <233> verwendet. Extrahierbare Elemente sollen laut USP daher zukünftig mit Hilfe von ICP/MS oder optischer Emissionsspektrometrie (OES) analysiert werden. Die Extraktionslösungen wurden optimiert (saure Lösungen, die komplexbildende Mittel enthalten) um eine Extraktion der Elemente bei 70° nach 24 Stunden sicherzustellen. Da Metalle typischerweise eine geringe Löslichkeit aufweisen, sind aggressive Extraktionen vorgesehen. Metalle können in elastomeren Zubereitungen existieren, müssen jedoch nicht zwangsläufig in das damit in Kontakt stehende Arzneimittel übergehen. Daher ist anschließend ggf. eine nähere Untersuchung nach USP Kapitel <1664> (Leachables) erforderlich. Zusätzlich wurde das neue Extraktionsverfahren durch die Nutzung von Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma ("inductively coupled plasma mass spectrometry" = ICP/MS) verifiziert.

Laut der USP haben die Daten gezeigt, dass Extraktionen und Rückgewinnungen durch ICP/MS verifiziert werden können. Zentrale zu beachtende Punkte bei der neuen USP-Methode sind unter anderem:

  • Das Volumen der Lösung muss für die Verdünnung eventuell erhöht und korrigiert werden, insbesondere bei größeren Mengen an Bestandteilen, welche nicht vollständig aufgelöst sind,
  • Übergangsmetalle ergeben oft isotopische Interferenzen, und die ICP/MS-Methode muss ggf. angepasst werden, um korrekte Messwerte sicherzustellen,
  • Alternative Methoden sind möglich, sofern die erforderliche Empfindlichkeit nachgewiesen werden kann.

Die USP sagt, das Ziel sei es, eine risikobasierte Beurteilung in Bezug auf Element-Verunreinigungen in Arzneimitteln einzuführen. Demzufolge werden mit Hilfe der vorgeschlagenen Methode gefundene Elemente berichtet (= 0,05 µg/g ist das Berichts-Level, kein Grenzwert). Darüber hinaus basieren die aufgeführten Elemente auf jenen, welche in einer Risikobewertung für parenterale Anwendungen berücksichtigt werden sollen. Das Element Zink ist zuvor in <381> bereits spezifiziert gewesen und wurde auch vor dem Hintergrund möglicher Qualitätsbeeinträchtigungen bestimmter Arzneimittelzubereitungen durch dieses Element beibehalten. Andere Elemente sollen im Einzelfall getestet werden, falls diese bekanntermaßen zu bestimmten Elastomerrezepturen hinzugefügt wurden.

Die Grenzwerte für elementare Verunreinigungen in <232> seien an die Q3D Leitlinie für elementare Verunreinigungen des "International Council for Harmonisation" (ICH) angepasst  und decken sich mit dem risikobasierten Ansatz, der die Verpackung (neben Hilfsstoffen, Prozessmaterielien etc.) als einen möglichen Ursprung für potentielle Verunreinigungen im Arzneimittel berücksichtigt. Das neue Kapitel <381> zur Extraktionsmethodik liefere einen Weg, Sicherheits- und Qualitätsrisiken für potentiell extrahierbare Elemente zu erkennen und zu eliminieren, bevor das Verpackungssystem qualifiziert werde, so die USP.

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