Überarbeiteter Annex 17: RTRT und parametrische Freigabe

Der überarbeitete Annex 17 "Real Time Release Testing (RTRT) and Parametric Release" des EU-GMP-Leitfadens wurde veröffentlicht und wird in sechs Monaten am 26. Dezember 2018 in Kraft treten. Der Annex umreißt die Anforderungen für die Anwendung des RTRT-Ansatzes als Alternative zur routinemäßigen Endprodukt-Prüfung und gilt für Fertigarzneimittel, Wirkstoffe und Zwischenprodukte.

RTRT spielt zudem eine wichtige Rolle für die Implementierung und Zulassung von kontinuierlichen Fertigungsprozessen, für welche kürzlich vom "International Council for Harmonization" (ICH) die Entwicklung einer neuen ICH Q13 Leitlinie bekannt gegeben wurde.

In 2015 wurde für den Entwurf des Annex 17 eine Konsultation gestartet. Dieses Dokument war bis 11. Dezember 2015 kommentierbar. Die Kommentare aus der öffentlichen Konsultation wurden auf der Website der Europäischen Kommission publiziert. Den eingegangenen Stellungnahmen folgend wurde beispielsweise die vorherige Formulierung "RTRT master plan" geändert in "RTRT strategy". Die jetzt veröffentlichte finale Version des Annex 17 unterscheidet sich jedoch nicht maßgeblich von ihrem vorherigen Entwurf.

Laut dem Dokument sind die Gründe für die Änderungen am Annex 17 folgende:

  • der vorherige Annex 17 konzentrierte sich lediglich auf die Anwendung der parametrischen Freigabe zur routinemäßigen Freigabe für end-sterilisierte Produkte (Üb. d. Red.; Original: "only focused on the application of Parametric Release for the routine release of terminally sterilized products"),
  • "advances in the application of process analytical technology (PAT), quality by design (QbD) and quality risk management (QRM) principles" (Üb. d. Red.: Fortschritte in der Anwendung der Grundsätze von "Process Analytical Technology" (PAT), "Quality by Design" (QbD) und Qualitätsrisikomanagement (QRM)),
  • "combination of process controls together with timely monitoring and verification of pre-established material attributes" (Üb. d. Red.: Die Kombination von Prozesskontrollen mit zeitnahem Monitoring und zeitnaher Verifizierung von zuvor festgelegten Materialeigenschaften) schafft größere Sicherheit bei der Produktqualität als die Endproduktprüfung allein,
  • Anpassungen in anderen Abschnitten des EU-GMP-Leitfadens (z.B. Annex 1 und 15), in ICH Q8, Q9, Q10, Q11 [und Q12] und der QWP Leitlinie zu RTRT, und Änderungen in der Herstellungs- und Analysetechnologie.

Das Dokument liefert folgende Informationen zu RTRT:

  • Die erwarteten Mindestanforderungen, die bei der Erstellung einer RTRT-Strategie festgelegt und befolgt werden sollten (z.B. die valide Kombination relevanter festgesetzter Materialeigenschaften und Prozesskontrollen als Ersatz für Fertigprodukteigenschaften, eine solide Basis für RTRT und die Chargenfreigabeentscheidung basierend auf kombinierten Prozessmesswerten).
  • Informationen in Bezug auf das PQS (Pharmceutical Quality System), in das die RTRT-Strategie integriert und durch welches sie kontrolliert werden sollte:
    - Änderungskontrolle: Änderungen sollten durch die sinnvolle Anwendung der QRM-Grundsätze begründet und vollständig dokumentiert werden.
    - Kontrollstrategie ("Control Strategy" = CS): Die CS sollte die gewählten Inprozesskontrollen ("in-process controls" = ICPs), Materialattribute und Prozessparameter, die regelmäßig beobachtet werden müssen, beschreiben und begründen. Da die CS dynamisch ist und sich ändern kann, sollte diese als Lebenszyklusansatz behandelt werden, der den Einsatz von QRM und Wissensmanagement erforderlich macht (siehe auch Leitlinienentwurf ICH Q12 "Product Life Cycle Management"). Die Kontrollstrategie sollte auch den Probenahmeplan und die Annahme-/Ablehnungskriterien beschreiben. Die Formulierung des vorherigen Entwurfes in Bezug auf statistische Methoden, Produktionskennlinien, annehmbares Qualitätsniveau ("Acceptable Quality Level" = AQL) und nicht annehmbares Qualitätsniveau ("Unacceptable Quality Level" = UQL) in Zusammenhang mit dem Probenahmeplan wurde entfernt.
    - Das Personal sollte gezielt auf die Technologien, Grundsätze und Verfahren von RTRT geschult werden.
    - Validierung und Qualifizierung sind wichtige Bestandteile der RTRT-Strategie, insbesondere in Bezug auf moderne Analysemethoden.
    - Abweichungen sollten gründlich untersucht und sämtliche negativen Trends, die eine Veränderung des kontrollierten Zustands 
      vermuten lassen, sollten angemessen nachverfolgt  werden.
    - Kontinuierliches Lernen durch Datensammlung und -analyse über den Lebenszyklus eines Produktes hinweg sollte Teil des PQS sein.
    - Ein zugelassener RTRT-Ansatz sollte routinemäßig für die Chargenfreigabe angewendet werden. Wenn die RTRT-Ergebnisse negativ
      ausfallen oder zu einem negativen Ergebnis hinstreben (Trending), so darf der RTRT-Ansatz nicht durch eine Endproduktprüfung ersetzt
      werden. Trends sollten angemessen untersucht werden.
    - Analysenzertifikat ("Certificate of Analysis" = CoA): Eigenschaften (z.B. Gleichförmigkeit des Gehalts), welche indirekt durch das
      zugelassene RTRT kontrolliert werden, sollten dennoch im CoA erscheinen. Die zugelassene Methode für die Endproduktprüfung sollte
      genannt und die Ergebnisse als "Complies if tested" mit der Fußnote "Controlled by approved Real Time Release Testing" ausgegeben
      werden.

Im Dezember 2017 fand via webex ein Concept-Seminar zum Thema "Was bringt der revidierte Annex 17? Real Time Release Testing (RTRT) - Anforderungen und Möglichkeiten" statt (eine Aufnahme des Webinars ist verfügbar).

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