Sterilitätstest, GPT und mehr - Warning Letter der FDA mit diversen Mängeln

Ausgangslage

Bei einer Inspektion durch die FDA vom 4. bis 15. November 2024 in Lenoir, NC. Wurden bei der Firma Exela mehrere schwerwiegende Verstöße gegen die CGMP-Vorgaben festgestellt  (gemäß 21 CFR 210/211). Dabei wurden verschiedene Arzneimittel als "verfälscht" im Sinne von 501(a)(2)(B) des FD&C Act eingestuft. Auf das daraus resultierende formelle FDA 483er Schreiben vom 9. Dezember 2024 erfolgte nach Einschätzung der FDA keine ausreichende Antwort bzw. keine ausreichenden Maßnahmen. Dies führte zum aktuellen Warning Letter. Dieser lässt sich wie in der folgenden Übersicht zusammenfassen:

I. Mängel in der Arzneimittelherstellung

1. Unzureichende Untersuchung bei Abweichungen (21 CFR 211.192)
a. Fehlgeschlagene Wachstumsförderungstests (GPT) für Sterilitätstestmedien

• Eine Mediencharge wurde für Freigabetests vieler Injektabilia verwendet, obwohl sie in zwei GPTs versagte und erst beim dritten Versuch bestand.
• Ursächliche Untersuchung unzureichend: "menschliches Versagen" angegeben, aber nicht spezifisch dokumentiert.
• Mehrere andere Medienchargen ebenfalls betroffen.
• Keine umfassende Rückverfolgung der betroffenen Arzneimittelchargen.
• Unzureichende CAPA (Corrective and Preventive Actions).

b. Fehlerhafte OOS-Bewertung bei Partikelprüfung

• OOS-Ergebnisse bei Partikelprüfung wurden ungültig erklärt ohne fundierte Ursachenanalyse.
• Keine Schulungs- oder Verfahrensanpassungen.
• Wiederholung des Tests mit neuen Ampullen führte zu akzeptablen Ergebnissen - Risiko für Datenmanipulation nicht ausgeschlossen.

FDA-Forderungen:

• Rückwirkende Überprüfung aller OOS-Ergebnisse (auch bei GPT).
• Validierung der Ursachenanalysen.
• CAPA-System zur OOS-Untersuchung: inkl. QA-Überwachung, Trendanalyse und Schulungen.

2. Unvollständige/mangelhafte mikrobiologische Datenaufzeichnungen (21 CFR 211.194(a))

• Falsche Zählung koloniebildender Einheiten bei aktiver Luftüberwachung.
• Keine zweite Kontrolle der Plattenzählungen.
• Datenintegrität gefährdet; Qualitätssicherung (QA) nicht wirksam.

FDA-Forderungen:

• Umfassende Bewertung der Laborpraktiken.
• Plan zur Verbesserung: Methoden, Ausrüstung, Dokumentation, Schulung.
  

II. Mängel bei der Produktion in der Outsourcing-Einrichtung (gemäß 503B)

Obwohl die Registrierung als 503B-Einrichtung aktuell aufgehoben wurde, bleiben die Verstöße relevant:
Im Folgenden werden die wesentlichen mikrobiologische/sterilitätsbezogene Verstöße zusammengefasst:

1. Keine Sterilitätstests jeder Charge (21 CFR 211.167(a))

• Sterilitätstests nicht für jede Charge durchgeführt.
• Verwendung unvalidierter Medien (z.B. Mediencharge trotz fehlerhafter GPT-Ergebnisse (vgl.1.a.)
• Wiederholte GPT-Fehlschläge ohne klare Ursachenaufklärung (vgl. 1.a.).

2. Unklare SOPs für GPT und Datenüberprüfung

• SOP-Überarbeitung (SOP-000189) unzureichend.
• Keine klare Definition von Zeitfenstern und Vorgehen bei Zweitkontrollen.
• Verzögerte und potenziell ungenaue Dateneingabe in das Softwaresystem.

3. Unzureichende Überprüfung der Ergebnisse des Umgebungsmonitorings

• Nur eine Person führt Plattenzählung, Dateneingabe und initiale Bewertung durch.
• Keine zeitgleiche oder nachträgliche visuelle Zweitkontrolle.
• FDA fand inkorrekte Plattenzählungen während der Inspektion.

FDA-Forderungen:

• Vollständige SOP-Überarbeitung mit definierten Verantwortlichkeiten und Zeitrahmen.
• Sicherstellung der Datenintegrität bei Umweltüberwachung und GPT.
• Schulungen und Systemanpassungen zur Verbesserung der QC-Kontrolle.
  

Weitere relevante Mängel (kurz zusammengefasst):

• Fehlende schriftliche Verfahren zur Prozesskontrolle (21 CFR 211.100).
• Mangelnde Dokumentation der QC-Freigabe (Unterschriften) (21 CFR 211.194(a)(8)).
• Kein stabiles Stabilitätsprogramm (21 CFR 211.166).
• Unzureichende Schulung des Personals (21 CFR 211.25(a)).
• Unvollständige visuelle Inspektionsprogramme, fehlende Fehlerbibliotheken, mangelhafte Risikobewertungen.
  

Empfehlung der FDA:

Vor einer Wiederaufnahme der Herstellung steriler Produkte wird dringend eine umfassende Bewertung aller Systeme empfohlen - insbesondere der mikrobiologischen Kontrollen und aseptischen Verfahren. Der Einsatz eines externen Beraters mit Expertise in der sterilen Herstellung wird ebenfalls empfohlen.
Eine ausführliche Beschreibung der gefundenen Mänge und der geforderten Maßnahmen finden Sie direkt im Warning Letter der FDA.