Schwerwiegende GMP Findings in FDA Warning Letter

Concept Heidelberg berichtet regelmäßig über FDA Warning Letter, die nach einer FDA-Inspektion mit entsprechenden Mängeln auf der FDA-Webseite veröffentlicht werden. Das können statistische Übersichten über ein Fiskaljahr sein. Oder es wird auf einzelne Findings eingegangen, die dann in einer News analysiert werden. Ergänzend sind dann noch häufig die geforderten Abhilfe-Maßnahmen der FDA in der News aufgeführt. Nachfolgend ein Überblick über besonders schwerwiegende GMP Findings der FDA, insbesondere aus dem letzten Jahr.

Räumlichkeiten und Ausrüstung

In Warning Letters wurden in der Vergangenheit zum Thema Räumlichkeiten und der Ausrüstung immer mal wieder rostige Gerätschaften gefunden und oder Produktrückstände vom Vorprodukt oder anderen Produkten, wenn die Anlagen auch für Nichtpharma-Produkte verwendet werden. Moniert wurde in einem Warning Letter der Transfer von Ausrüstung und Vials zwischen Klasse A und B ohne Rauchstudien. Rauchstudien, die gemacht wurden, zeigten allerdings Luftturbulenzen durch den Transportwagen.

Qualitätskontrolle

Aber auch im Labor gab es in der Vergangenheit einige schwerwiegende GMP Abweichungen. So wurden in einem Fall die Verunreinigungen nur nach dem chinesischen Arzneibuch analysiert, ohne zu zeigen, dass die Methode äquivalent zu Methoden im US-amerikanischen Arzneibuch ist. In einem anderen  Fall wurden die Verunreinigungen in den Stabilitätsstudien gar nicht gemonitort. 

Prozess- und Reinigungsvalidierung

Immer wieder werden Firmen von der FDA kritisiert, weil sie keine Prozessvalidierung und/oder Reinigungsvalidierung durchgeführt haben. Teilweise wird auch "nur" das Fehlen der Stufe 3 des Prozessvalidierungs-Lebenszyklus (Continued Process Verification) kritisiert. Die aktuelle Prozessvalidierungs-Leitlinie der FDA ist seit 2011 gültig. Das Thema Kreuzkontamination ist schon in der Version des 21 CFR 211 seit 1978 erwähnt und der FDA Guide to Inspection on Cleaning Validation stammt aus dem Jahre 1993.

Aseptische Fertigung

Häufiger finden sich auch erhebliche GMP Mängel im aseptischen Bereich. So wurde in einem Warning Letter kritisiert, dass der Mitarbeiter die Innenseite von sterilen Röhrchen berührt hat. Zudem war nicht die gesamte Haut bei ihm bedeckt. In einem anderen Fall wurden die Media Fills nicht auf mikrobiologisches Wachstum hin "gereviewt".

Dokumentation

Besonders schwere Abweichungen findet man auch im Hinblick auf die GMP-gerechte Dokumentation. Häufig in Verbindung mit Datenintegritätsproblemen. So wurden z. B. Werte auf einem Arbeitsblatt von einer Person freigegeben, die gar nicht physisch vor Ort war. In einem anderen Fall wurden Berichte regelmäßig von dem einzig geschulten Analytiker einfach erzeugt ("fabrication data"). In einem anderen Fall wurden Daten in einem Bericht willkürlich ergänzt, Unterschriften rückdatiert und Seiten ausgetauscht. Und das alles mit Duldung der Qualitätssicherung, der Qualitätskontrolle, von Forschung und Entwicklung und von Produktions-Managern. In einem weiteren Fall wurde die zeitnahe Dokumentation im Labor kritisiert. Eine mikrobiologische Auswerte-Platte wurde im Müll gefunden, aber die Ergebnisse waren nicht dokumentiert. Ebenso wurden in einem Betrieb Berichte über "QA-oversight"-Fehler in einer Tüte unter einem Wagen neben einem Mülleimer gefunden. In einem anderen Fall konnte der FDA-Investigator QK-Daten nicht einsehen, da ein Laborant den einzigen Computer, auf dem die Daten waren, mit nach Hause genommen hatte. In einem anderen Fall wurden Analysenzertifikat per WhatsApp auf das Mobiltelefon eines Mitarbeiters gesendet. Allerdings löschte dieser Mitarbeiter die Zertifikate.

Es gibt auch "generelle Findings". So  verweigerte eine inspizierte Firma in einem Fall der FDA den Zutritt zu Laborräumen. Manche Firmen antworten nicht auf FDA-Schreiben oder fügen Antwortschreiben nicht in englischer Sprache bei.