Revalidierung - Sichtweise der FDA

Mit Gültigwerden der FDA Process Validation Guidance for Industry ersetzte die Stufe 3 im Prozessvalidierungs-Lebenszyklus ("Continued Process Verification") die regelmäßige Revalidierung im Nicht-Steril-Bereich. Aber Anlass-bezogen kann es zu Revalidierungen kommen. Was erwartet die FDA in solch einem Falle? Hinweise gibt ein aktueller Warning Letter.

Was war passiert?

Die FDA kritisierte bei einem Hersteller von sterilen Augenarzneimitteln, dass der Herstellungsprozess nicht reproduzierbar sei. Ferner fehlte die "Continued Process Verification". Beispielhaft nennt die FDA die hohe Anfälligkeit des Prozesses eine hohe Zahl an fehlerhaften Einheiten zu produzieren. Viele Chargen konnten nicht freigegeben werden, weil sichtbare Partikel enthalten waren. Dennoch wurden manche dieser Chargen in den Markt gebracht. In diesem Zusammenhang wurde auch das Partikelkontrolle generell kritisiert.

Explizit angesprochen wurde die fehlende Klassifizierung im Hinblick auf den Schweregrad der Mängel (z. B. kritisch, großer Mangel, kleiner Mangel) und das Limit für die Anzahl der Mängel. Diesbezüglich wurde ebenfalls die letzte "requalification study" kritisiert, da diese potentielle Änderungen, die sich aus vorhergegangenen Requalifizierungen und der ursprünglichen Validierung ergeben haben, nicht berücksichtig wurden.

Auch die maximale Haltezeiten im Prozess wurden nicht validiert.

Interessanterweise kritisierte die FDA, dass im Antwortschreiben des Herstellers nicht auf das Fehlen einer Prozessfähigkeit eingegangen wurde und es ein "blindes Vertrauen" in die visuelle Kontrolle gegeben habe, um defekte Einheiten aus der Charge zu entfernen.

Der FDA fehlt weiterhin eine "Root Cause-" Analyse woher diese Partikel in diesem hohen Ausmaß kommen. Es fehlen ferner unmittelbare Maßnahmen, die verhindern, dass Prozesse mit geringer Fähigkeit weiterhin Produkte erzeugen, in der Zeit, in der die Fehler behoben werden. Auch der Umgang mit möglicherweise kontaminierten Produkten im Markt wird angemahnt. Das Partikelkontroll-Programm sollte einer umfassenden Neubewertung unterzogen werden und die Haltezeiten validiert werden mit der Benennung von Zeitschienen bis zum Abschluss der Validierung.

Eine Liste an Plänen, Bewertungen und Zusammenfassungen, die der FDA zur Verfügung gestellt werden sollen, beenden dann die Beschreibung des Findings zur Prozessvalidierung in diesem Warning Letter.

Fazit

Das interessante an diesem Warning Letter ist einmal, dass Rationalen für ein Requalifizierung und/oder Revaliderung, die Begriffe gehen hier ein wenig durcheinander, vorhanden sein sollen und zum anderen, dass eine Prozessfähigkeit eine gute Kennzahl sein kann, um die Validität eines Prozesses zu zeigen.

Sie finden den gesamten Warning Letter, wie immer, auf der FDA-Website.