Retrospektive Betrachtung von Validierungen aus Sicht der FDA

Der Begriff retrospektive Betrachtung einer Prozessvalidierung kommt in der FDA Guidance zur Prozessvalidierung nicht vor. Er wird hingegen sogar ausgeschlossen. Was passiert aber, wenn keine Prozessvalidierung vorhanden ist? Es kommt zu einer retrospektiven Betrachtung.

Was war passiert? In einem Warning Letter kritisierte die FDA unter anderem, dass bei einem Hersteller von freiverkäuflichen Arzneimitteln keine Prozessvalidierung vorhanden ist. Die Produkte wurden aber trotzdem freigegeben. Der Leiter der Qualitätssicherung bestätigte dies auch.   

Als Abhilfemaßnahme nannte die Firma, dass die seit Juli 2025 gefertigten und freigegebenen Arzneimittel unter einem Prozessvalidierungsplan erfolgte. Außerdem sicherte die Firma zu, für ein bestimmtes Produkt drei Validierungsläufe durchführen zu wollen.

Und hier stieg die FDA ein und forderte, auch die vor Juli 2025 hergestellten Produkte zu berücksichtigen, also eine retrospektive Betrachtung.

Ebenfalls kritisierte die FDA, dass eine schriftliche Begründung (Rationale) fehlt, nach welchen Kriterien Produkte für die Reinigungsvalidierung ausgewählt wurden. Ebenso fehlte eine analytische Methode, um die Effektivität der Reinigungsvalidierung zeigen zu können.

Ferner wurden Änderungen an einem System nicht requalifiziert. Die Firma sicherte zu, einen Berater bezüglich der o.g. Mängel einzubinden.

Die FDA erwartet aber deutlich mehr. Sie fordert beispielsweise:

• Eine detaillierte Zusammenfassung eines Validierungsprogramms, einschließlich der zugehörigen Verfahren
• Eine Beschreibung des Programms zur Process Performance Qualification (PPQ) sowie zur laufenden Überwachung sowohl der Intra-Batch- als auch der Inter-Batch-Variabilitäten, um einen fortlaufend beherrschten Zustand sicherzustellen (Continued Process Verification)
• Ein Zeitplan für die Durchführung der PPQ für jedes vermarktete Arzneimittel
• Eine Risikobewertung, sowie ggf. Folgemaßnahmen, für die im Vertrieb befindlichen Arzneimittel, die vor den Prozessvalidierungsstudien hergestellt wurden
• PPQ-Protokoll(e) sowie schriftliche Verfahren zur Qualifizierung von Ausrüstung und Einrichtungen
• Ein detailliertes Programm zur Auslegung (Design), Validierung, Aufrechterhaltung, Beherrschung und Überwachung jedes Herstellprozesses
• Das Programm zur Qualifizierung der Ausrüstung und Einrichtungen
• Eine Verfahrensanweisung (SOP), die das Programm zur laufenden Kontrolle, der Wartung/Instandhaltung und Überwachung von Systemen regelt und sicherstellt, dass das überarbeitete System diese Vorgaben erfüllt
• Eine umfassende Schwachstellen-Analyse des betroffenen Systems und dessen Mängel unter Berücksichtigung von mindestens der verwendeten Werkstoffe/Materialien, Gefälle/Neigung, identifizierte Tote Enden, Stagnationsstellen, unhygienische Fittings/Verbindungen, Fließgeschwindigkeit, Wartungsanforderungen
• Einen CAPA-Plan, der alle Mängel in Auslegung und Betrieb des betroffenen Systems korrigiert. Das umfasst auch Pläne für eine Neuinstallation des Systems oder eine umfangreiche Sanierung (z. B. die Entfernung aller Toten Enden)
• Ein System-Validierungsplan, einschließlich Zeitplan für die Durchführung der Systemvalidierungsstudien
• Eine detaillierte Risikobewertung, die die potenziellen Auswirkungen der beobachteten Systemausfälle auf die Qualität aller Arzneimittelchargen berücksichtigt, die sich derzeit in den USA im Vertrieb befinden. Benennen Sie die Maßnahmen, die Sie als Reaktion auf die Risikobewertung ergreifen werden, z. B. Kundeninformationen und Produktrückrufe.

Fazit: Bei mangelnden Qualifizierungen oder Prozessvalidierungen möchte die FDA auch einen "Blick zurück" haben, der die Produkte bewertet, die auf den Markt kamen, als die Mängel vorhanden waren.

Sie finden den gesamten Warning Letter, wie immer, auf der FDA-Website