Rationalen zur Limit-Wahl bei der Prozessvalidierung

In einem aktuellen Warning Letter bemängelt die FDA die Prozessvalidierung einer Tablettierung.  Was störte die FDA an den gewählten Limiten?

Im Warning Letter wird auf die Einstellung der Presskraft mit einer oberen und unteren Grenze hingewiesen, die normalerweise genutzt werden. im Fall des chinesischen Herstellers wurden Rückweise-Limite auf Basis von voherigen Herstellungs-Erfahrungen gewählt. Genau dies bemängelte die FDA im Sinne einer fehlenden Prozessvalidierung. Zumindest bei einer Charge erhielt die Firma ein Mangelmeldung hinsichtlich einer nicht eingehaltenen Spezifikation bei der Dissolution. Der Grund war eine zu hohe Presskraft-Einstellung.

Die FDA erläuterte dann, mit Hinweis auf ihre Prozessvalidierungs-Leitlinie, was für sie Prozessvalidierung bedeutet.

Die Antwort der Firma, nach der FDA-Inspektion die Chargendokumentation hinsichtlich der Presskraft-Limite basierend auf Rückweise-Studien zu erstellen, reichte der FDA nicht aus.

Begründung der FDA & Forderungen

Die FDA kritisierte, dass die Presskraft im Vergleich zum Tablettengewicht gewählt wurde. Für die FDA ist das zu wenig. Sie vermisst die Rationale, weshalb andere Parameter - wie die Härte - weder gemessen noch in Betracht gezogen werden. Die FDA möchte daher:

• Eine detaillierte Zusammenfassung des Validierungsprogramms zur Sicherstellung eines Kontrollzustands während des gesamten Produktlebenszyklus sowie der damit verbundenen Verfahren.
• Eine Beschreibung des Programms zur Prozessleistungsqualifizierung (PPQ) und zum kontinuierlichen Monitoring bzgl. der Variabilitäten innerhalb und zwischen den Chargen, um einen kontinuierlichen Kontrollzustand ("state of control") sicherzustellen.
• Einen Zeitplan für die Durchführung einer PPQ für jedes der vermarkteten Arzneimitte.
• PPQ-Pläne und schriftliche Verfahren für die Qualifizierung von Geräten und Einrichtungen.
• Ein detailliertes Programm für die Konzeption, Validierung, Wartung, Kontrolle und Überwachung jedes Ihrer Herstellungsprozesse, das eine sorgfältige Überwachung der Abweichungen innerhalb und zwischen den Chargen umfasst, um einen kontinuierlichen Kontrollzustand zu gewährleisten. Außerdem soll auch das Programm für die Qualifizierung der Geräte und Einrichtungen beigefügt werden.

Ferner wird ein GMP-Berater von der FDA empfohlen, um auch die anderen GMP-Mängel anzugehen.

Fazit: Rationalen spielen im GMP-Umfeld eine wichtige Rolle. Das sieht man hier bei der Antwort der inspizierten Firma an die FDA bzgl. der  unzureichenden Prozessvalidierung ganz deutlich.

Sie finden den gesamten Warning Letter wie immer auf der FDA Website.