Q&As zur automatisierten visuellen Inspektion (AVI)

Die visuelle Kontrolle parenteraler Produkte ist in den Pharmakopöen ausführlich beschrieben. Dennoch bleibt bei der praktischen Anwendung - insbesondere bei der automatisierten Kontrolle - Interpretationsspielraum, der regelmäßig zu Fragen führt. Die nachfolgenden Fragen und Antworten greifen typische Unsicherheiten aus der Praxis auf und geben Orientierung auf Basis der aktuellen regulatorischen Anforderungen und bewährter Praktiken (Best Practices).

Frage: Annex 1 fordert Challenge-Tests vor der Inbetriebnahme und in regelmäßigen Abständen. Wie häufig sollten Challenge-Tests während der Chargenproduktion durchgeführt werden?
Antwort: EU-GMP Annex 1 (8.32) fordert, dass die Leistungsfähigkeit automatisierter Inspektionssysteme vor Produktionsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Chargenproduktion mit repräsentativen Defekten geprüft wird. Die Vorgabe enthält jedoch weder eine feste Testfrequenz noch die Forderung nach routinemäßigen Tests innerhalb der Charge in fest definierten Intervallen.

In der Praxis wird in der Regel ein Funktions- bzw. System-Suitability-Test vor Beginn der Chargenprüfung durchgeführt und nach Abschluss der Charge wiederholt. Zeigt das System zu beiden Zeitpunkten eine akzeptable Leistung, kann mit vertretbarer Sicherheit davon ausgegangen werden, dass die Systemleistung über die gesamte Charge hinweg aufrechterhalten wurde.

Diese Tests sind in erster Linie als Funktionsüberprüfungen zu verstehen, die bestätigen, dass das Inspektionssystem wie vorgesehen arbeitet (z. B. Kamerafunktionalität, Beleuchtung, Auswahl der richtigen Rezeptur, stabiler Trigger- und Signaltransfer sowie korrekte Kommunikation zwischen den Systemkomponenten, und nicht als wiederholte Leistungsqualifizierungen in kleinem Maßstab. Ziel dieser Checks ist es, mechanische, elektrische oder hardwarebezogene Störungen auszuschließen, die im Rahmen des Routinebetriebs, von Formatumrüstungen, Reinigungsarbeiten oder anderen technischen Eingriffen auftreten und einzelne Systemkomponenten beeinflussen könnten.

Im Gegensatz dazu ändert sich das Inspektionskonzept selbst - einschließlich des Designs des optischen Systems, wie z. B. Kameraauflösung, Auswahl der Beleuchtung und Objektivtypen, sowie der implementierten Parametrierung der Bildverarbeitungsalgorithmen und zugehörigen Rezepturen - im Tagesgeschäft nicht, solange das System einem kontrollierten Change-Management-Prozess unterliegt. Der Nachweis, dass dieses Inspektionskonzept die geforderte Detektionsleistung erreicht, wird im Rahmen der Performance Qualification (PQ) mit geeigneten repräsentativen Defektmustern geführt.

Eine routinemäßige Unterbrechung der Inspektion kann dagegen Risiken im Betrieb mit sich bringen, etwa das potenzielle Vermischen von Testeinheiten mit Produktionseinheiten, liefert jedoch typischerweise nur einen begrenzten zusätzlichen Nutzen, sofern moderne Inspektionssysteme ordnungsgemäß qualifiziert und mit kontinuierlichen internen Monitoring- und Selbstdiagnosefunktionen ausgestattet sind (z. B. Kamera-Checks, Überwachung der Beleuchtungsintensität, Ausschussraten-Alarme).

Funktionale Testläufe innerhalb einer Charge können jedoch in bestimmten Situationen sinnvoll sein, z. B.

• nach Wartungsarbeiten oder technischen Eingriffen während einer Charge
• nach einem Neustart der Maschine infolge eines Systemabsturzes oder Software-Resets
• bei Auftreten einer Störung, eines Alarms oder eines Verdachts auf Performance-Drift

In diesen Fällen ist ein ereignisgesteuerter Funktionsnachweis im Sinne der Erwartungen aus Annex 1 und der Prinzipien des Quality Risk Management angemessen.

Frage: Welche Aspekte sind bei der Beurteilung künstlich erzeugter Test-Kits zu berücksichtigen? Was stellt eine angemessene Begründung für deren Nutzung dar?
Antwort: Künstlich erzeugte Test-Kits werden eingesetzt, wenn das reale Produkt aus technischen oder sicherheitsrelevanten Gründen nicht verwendet werden kann oder wenn die für Evaluierungs-, Trainings- oder Qualifizierungszwecke benötigte Probenmenge aus der Routineproduktion nicht in ausreichender Zahl gewonnen werden kann.

Die Beurteilung der Eignung künstlich erzeugter Test-Kits oder einzelner Proben sollte sich an der eingesetzten Inspektionstechnologie und dem damit verbundenen erforderlichen Grad an Repräsentativität orientieren. Zentrale Anforderung ist, dass die im Rahmen der Qualifizierung eingesetzten fehlerhaften und einwandfreien Proben unter Routinebedingungen in ihren visuellen und physikalischen Eigenschaften ein dem Realprodukt vergleichbares Verhalten zeigen.

Für KI-basierte Inspektionssysteme können höhere Anforderungen an die Repräsentativität gelten, da solche Systeme häufig sehr subtile Merkmale und Charakteristika nutzen, um zwischen einwandfreien und fehlerhaften Einheiten zu unterscheiden. So lässt sich beispielsweise ein echter Lyo-Kuchen mit kristallinen, reflektierenden Eigenschaften in der Regel von einer matten, gipsbasierten Imitation unterscheiden - vorausgesetzt, diese Unterschiede sind in den Bilddaten erkennbar.

Unterscheiden sich künstlich erzeugte Defekte in relevanten Merkmalen - etwa Textur, Reflexionseigenschaften, Kontrast, Größe, Bewegungsverhalten oder anderen optischen oder physikalischen Dimensionen - besteht das Risiko, dass das neuronale Netz primär die spezifischen Charakteristika des künstlichen Herstellungsprozesses zur Differenzierung erlernt und nicht das eigentliche, realitätsnahe Defektbild.

In konventionellen, regelbasierten Bildverarbeitungssystemen ist das Risiko einer solchen Überanpassung (Overfitting) im Allgemeinen geringer, da der Vision Engineer den Algorithmus typischerweise so auslegt, dass potenzielle Defekte anhand relativ unabhängiger und einfacher Bildmerkmale wie Größe, Kontrast, Grauwert, Morphologie oder ähnlicher Parameter bewertet werden. Diese Ansätze sind im Allgemeinen weniger selektiv und für sehr anspruchsvolle Inspektionsaufgaben möglicherweise weniger geeignet, zeigen jedoch häufig eine höhere Robustheit gegenüber Variationen und realen Drifts innerhalb künstlich erzeugter Test-Kits.

Nichtsdestotrotz bleibt die Beurteilung der Eignung eines Test-Kits für den vorgesehenen Einsatzbereich eine qualitätsrelevante Anforderung. So ist beispielsweise offensichtlich, dass die Partikeldetektion unmittelbar von Faktoren beeinflusst werden kann wie Viskosität, Trübung und Füllhöhe der Lösung sowie vom Kontrast und von der Größe der Partikel selbst.

Die Eignung künstlich erzeugter Kits sollte daher immer unter Berücksichtigung der beschriebenen Inspektionsrisiken und der eingesetzten Inspektionstechnologie bewertet und angemessen dokumentiert werden - insbesondere im Hinblick auf optisches, physikalisches und mechanisches Verhalten im Vergleich zum realen Produktionsmaterial.

Zusammenfassend ist nicht entscheidend, ob das Test-Set künstlich erzeugte oder reale, aus der Produktion entnommene Proben enthält, sondern ob es das reale Verhalten des fertigen Arzneimittels in Bezug auf die gewählte Inspektionsstrategie zuverlässig abbildet.

Frage: Sollten automatisierte Systeme gegen feste Akzeptanzkriterien qualifiziert werden, oder ist ausschließlich ein Vergleich mit der menschlichen Inspektionsleistung ausreichend?
Antwort: Gemäß EU-GMP Annex 1 müssen automatisierte Inspektionssysteme mindestens gleichwertig oder besser als die manuelle Inspektion sein.

Werden menschliche Inspektoren gegen vordefinierte Akzeptanzkriterien qualifiziert, ist es nachvollziehbar und konsistent, ähnliche Qualifizierungsprinzipien auch auf Maschinen anzuwenden. Es muss jedoch klar sein, dass die Qualifizierung immer nur eine Momentaufnahme der Leistungsfähigkeit zu einem bestimmten Zeitpunkt darstellt.

Die langfristige Prozesszuverlässigkeit hängt wesentlich stärker von kontinuierlichem Monitoring, Trendanalysen und einer robusten Prozessführung ab als von einer einmaligen Qualifizierungsaktivität. Die Qualifizierung ist notwendig, aber eine laufende Prozessüberwachung ist aus Sicht der Sicherstellung der Produktqualität und Inspektionsleistung noch höher zu bewerten.