Potentielle Quellen für Nitrosamin-Verunreinigungen

Das von der EMA kürzlich veröffentlichte Frage-Antwort Dokument Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1 wurde aktualisiert. Das neu hinzugefügte Kapitel mit dem Titel "What are the currently identified root causes for presence of nitrosamines?" enthält in acht Unterpunkten Quellen von Nitrosamin-Verunreinigungen, die bereits identifiziert wurden. Diese sind im Folgenden kurz zusammengefasst:

  • Natriumnitrit (NaNO2) oder anderer Nitro-Verbindungen in Gegenwart sekundärer oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumsalze im selben Syntheseschritt oder auch in unterschiedlichen Synthesestufen, bei denen diese Verbindungen aufgrund unvollständiger Abreicherung verschleppt werden.
  • Natriumnitrit (NaNO2) oder anderer Nitro-Verbindungen in Gegenwart von Reagenzien, Lösungsmitteln und Katalysatoren, aus denen durch Abbaureaktionen sekundäre oder tertiäre Amine entstehen.
  • Verunreinigte Rohmaterialien (Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren) im Wirkstoff-Herstellungsprozess.
  • Wiederaufgearbeitete Materialien (Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren), insbesondere dann, wenn die Aufarbeitung von Dritten mittels nicht speziell dafür vorgesehener technischer Ausrüstung erfolgte.
  • Verunreinigte Ausgangsmaterialien (Starting Materials) und Zwischenprodukte von Lieferanten, deren Herstellprozesse bzw. die dazu verwendeten Ausgangsmaterialien zu Nitrosamin-Bildung führen.
  • Kreuzkontamination zwischen verschiedenen Herstellprozessen auf nicht eindeutig zugeordneten Produktionslinien sowie Fehlern des Produktionspersonals.
  • Abbauprozesse bei Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukten und Fertigarzneimitteln, verunrsacht durch chemische Reaktionen mit verschlepptem Natriumnitrit, gerade auch bei der Formulierung des Fertigprodukts oder während dessen Lagerung.
  • Primärpackmittel wie z.B. Blister, bei denen die Nitrocellulose-haltige Deckfolie mit Aminen in der für die Bedruckung verwendeten Tinte unter Bildung von Nitrosaminen reagiert, die dann während des Verpackungsvorgangs in das Produkt gelangen.

Zulassungsinhaber von Arzneimitteln mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen sind verpflichtet, innerhalb von sechs Monaten das Risiko einer Verunreinigung mit Nitrosaminen in ihren Produkten abzuschätzen (siehe auch "Nitrosamin - Verunreinigungen: EMA verlangt Risikobewertung aller Arzneimittel mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen"). Das aktualisierte Q&A-Dokument ist als Unterstützung für diese Risikobewertungen gedacht.

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