Ongoing/Continued Process Verification - Sichtweise eines europäischen GMP-Inspektors

Mit Einführung eines Prozessvalidierungslebenszyklus kam ein neues Element ins Spiel: Die Ongoing/Continued Process Verification. Obwohl seit mindestens 10 Jahren bekannt, fordert diese Stufe die pharmazeutische Industrie immer noch heraus. Im Rahmen eines ECA-Kurses zu diesem Thema stellte mit Dr. Franz Schönfeld, ein europäischer GMP-Inspektor seine Sichtweise dazu vor. Was erwartet er?

Er startete seinen Vortrag mit der Aussage: Ihre Validierung ist so gut, wie ihre letzte Charge.

Anhand einer Wirkstoffsynthese erläuterte er den gesamten Prozessvalidierungslebenszyklus in Form des PDAC-Zykluses:

• Plan: Ermittlung und Steuerung von potentiellen Ursachen von Verunreinigungen
• Do: Validierung der "Proven Acceptable Ranges" (Traditionell, Hybrid oder Continuous)
• Check: Ein Check der Ergebnisse der Validierungsläufe (Bericht vs Plan, Abweichungen)
• Act: Den Prozess akzeptieren oder ändern (z. B. zusätzliche Probenahmen)

Dr. Schönfeld war es sehr wichtig, dass Auffälligkeiten in der kommerziellen Phase auch entdeckt werden. Beispielhaft nannte er:

• Änderungen im Personal (auch im Management)
• Wartungen, Reparaturen, Veränderungen von Ausrüstungen
• Abweichungen im Herstellprozess
• Trends in analytischen Ergebnissen
• Kundenbeschwerden
• Regulatorische Änderungen

Und genau hierfür sieht Dr. Schönfeld die Ongoing/Continued Process Verification als ideales Mittel um diese Auffälligkeiten auch entdecken zu können. Ziel ist es auch den Prozess aufgrund des umfangreichen Datenmaterials weiterzuentwickeln.

Die Ongoing/Continued Process Verification ersetzt zumindest im nicht-sterilen Bereich die routinemäßige Revalidierung. Für ihn wichtig ist bei der Ongoing/Continued Process Verification ein freigegebener Plan, der beschreibt

• Welcher Prozess betrachtet wird
• Umfang und Häufigkeit der Verifizierungen in Abhängigkeit von Prozesskenntnis, -leistung

und

•  "incremental changes" über die Zeit im Lebenszyklus

Als weitere Erwartung einer Behörde sieht er die Nutzung von Statistik, die größtenteils sowie schon für den Product Quality Review (PQR) eingesetzt wird. Aber der PQR ersetzt keine Ongoing/Continued Process Verification, da er relativ spät erstellt wird und auch produkt- und nicht prozessbezogen ist.

Er empfiehlt im Validierungsmasterplan festzulegen, dass ein Change Control-Ereignis immer auch den Kontrollzustand des Prozesses bewerten. Weiterhin sollte, seiner Meinung nach, im Validierungsmasterplan auch festgelegt werden, ab welcher Anzahl an "incremental changes" eine Betrachtung in der Ongoing/Continued Process Verification auslöst. Er empfiehlt ferner einen "rolling review", um Trends zu identifizieren und den Kontrollzustand zu bewerten.

Ein Ongoing/Continued Process Verification-Bericht sollte als Ergebnis zeigen, ob ein Prozess im kontrollierten Zustand ist oder nicht und welche zusätzlichen Maßnahmen (z. B. Monitoring, Sampling) notwendig werden könnten.

In Bezug auf die Continued Process Verification in der US FDA Process Validation Guidance kam er zum Schluss: Unterschiedlicher Wortlaut in der EU und den USA aber derselbe Lebenszyklus-Ansatz. Abschließend beschrieb Franz Schönfeld dann drei GMP-Mängel zu einer Prozessvalidierung aus seiner Inspektionspraxis.

Mitglieder der ECA haben die Möglichkeit den Vortrag im Mitgliederbereich unter Video Presentations vollumfänglich anzusehen, s. https://www.gmp-compliance.org/membership/login