Nitrosamin-Verunreinigungen: weitere Aktualisierung des Frage-Antwort Dokuments der EMA

Das von der EMA und CMDh entwickelte Frage-Antwort Dokument wird in unregelmäßigen Abständen dem jeweils neusten Stand des Wissens angepasst. Am 12. Oktober 2022 veröffentlichte die EMA auf ihrer "What's new" Webseite eine erneute Aktualisierung des Q&A Dokuments "Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamin impurities in human medicinal products" - mittlerweile die 14. Revision.

Das Dokument enthält folgende Neuerungen:

Frage 10: Which limits apply for nitrosamines in medicinal products?

Die beiden Nitrosamin-Verbindungen 4-(Methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanon (NKK) und N-nitrosoduloxetin wurden neu mit entsprechenden Grenzwerten (100 ng/Tag) in die Tabelle aufgenommen. Der Grenzwert für Nitrosoduloxetin wurde aus Struktur-Aktivitätsbeziehungen abgeleitet. Der Wert für NKK geht auf den TD50-Datenbestand einer Datenbank über carcinogene Wirkstärken zahlreicher Verbindungen zurück (carcinogenic potency database; CPDB).

Neue Frage 21: What is the approach to control the presence of nitrosamines until a substance specific AI is established?

Treten neuartige Nitrosamin-Verunreinigungen auf, für die mangels toxikologischer Daten noch kein Grenzwert für die tägliche Aufnahme (acceptable intake; AI) ermittelt wurde, kann ein temporärer Grenzwert, t-AI, von 178 ng/Tag (als Wert für die Summe aller vorhandenen Nitrosamine) angesetzt werden. Die Gültigkeit dieses t-AI-Werts beträgt 12 Monate, d.h. innerhalb dieser Zeitspanne ist von behördlicher Seite bei Chargen mit einem Nitrosamin-Gehalt bis zu 178 ng/Tag kein Eingreifen (Rückruf etc.) erforderlich. Wird diese Frist überschritten, ist eine spezielle Absprache mit den Behörden erforderlich.
Der t-AI-Wert kann nicht automatisch verwendet werden; es bedarf jeweils einer Einzelfall-Bewertung durch die Behörde.