Nicht-klinische Bewertung von Radiopharmaka - neues EMA Konzeptpapier

Sowohl die Radiodiagnostika als auch die Radiotherapeutika wurden durch die Richtlinie 12 2001/83/EC für Medizinprodukte zur Anwendung am Menschen reguliert, welche die Entwicklung ebenso wie die Zulassung abdeckt. Unter den allgemeinen nicht-klinischen Anforderungen wie in ICH M3(R2), ICH S9 und ICH S6(R1) beschrieben, gibt es keinen detaillierten Leitfaden, der sich speziell mit nicht-klinischen Tests für Radiopharmaka befasst. Aus diesem Grund ist die folgende Problembeschreibung im aktuell publizierten Konzeptpapier zu finden:

"ICH M3(R2) liefert eine allgemeine Leitlinie für nicht-klinische Studien, die zur Unterstützung klinischer Studien am Menschen empfohlen werden. Allerdings gibt es, seit die "Note for Guidance on Radiopharmaceuticals"  (3AQ20a) durch die "Guideline on Radiopharmaceuticals"  (EMEA/CHMP/QWP/306970/2007) ersetzt wurde, keine Anleitung, welche die nicht-klinische Entwicklung dieser Art von Arzneimitteln im Speziellen abdeckt. Die Strahlung ist eine inhärente und gewollte Eigenschaft dieser Verbindungsklasse. Aus dieser Perspektive ist die Sicherheit durch die Dosimetrie ausreichend berücksichtigt. Aus diesem Grund wird nicht beabsichtigt, die nicht-klinische Sicherheitsprüfung von Radionukliden in diesem Dokument im Detail zu erörtern. Dennoch, durch das konjugierte Design der Radiopharmaka (z.B. mit unmarkierten (kalten) Liganden verbundene Radionuklide, möglicherweise mit einem "Linker" und/oder Chelatoren) muss die Sicherheit eines jeden unmarkierten, d.h. "kalten" Bestandteils einzeln beurteilt werden. Die kalte Hälfte kann ein bereits bekannter/charakterisierter Teil der Konstruktion oder eine neue Chemikalie oder ein biologischer Stoff sein, welche/r eine vollständige Charakterisierung benötigt. Zusätzlich haben Radiopharmaka in den letzten Jahren eine große Vielseitigkeit für den klinischen Einsatz entwickelt, von Einfach- zu Mehrfachanwendungen. Die oben beschriebenen Gesichtspunkte werfen spezifische Überlegungen bezüglich des Umfangs und der Form des nicht-klinischen Datenpakets auf, auf welches sich die klinische Anwendung und Zulassung von Radiopharmaka stützt. Spezifische Ansätze werden den überflüssigen Einsatz von Tieren vermeiden, eine optimale Nutzung der Ressourcen möglich machen und, schließlich, die Progression dieser Arzneimittel in die klinische Anwendung vereinfachen."

Der wissenschaftliche Fortschritt und Innovationen, die heute die Herstellung kleiner Serien von Pharmaka mit hoch-zielspezifischen Liganden ermöglichen, haben viele Produkte hervorgebracht, für die keine Zulassung vorgesehen ist (z.B. PET Tracer). Deswegen ist für solche Produkte oder für Produkte wie vor allem Radiodiagnostika, bei denen eine Einzelanwendung und eine kurze klinische Testphase zu erwarten sind, zusätzliche Anleitung nötig. Das neue Leitliniendokument wird grundsätzliche Überlegungen für nicht-klinische Datenpakete liefern und dabei die Besonderheiten von Radiopharmaka berücksichtigen.

Die folgenden Aspekte werden in diesem neuen Dokument hervorgehoben werden:

  • Ausmaß der pharmakologischen Aktivität auf der unmarkierten/kalten Seite (in vitro und in vivo); ob der kalte Teil des Radiopharmazeutikums eine bekannte Substanz ist oder nicht
  • Ergebnisse aus Biodistributions-/ADME-Studien für den kalten Teil/die kalten Teile des Radiopharmazeutikums inklusive des Ausmaßes der gescheiterten Bindungen, wo angemessen
  • Arten klinischer Umgebungen für das Radiopharmazeutikum wie etwa:
    - klinische Studie zur ersten Anwendung am Menschen
    - Dosierungsfrequenz, Mikrodosis-Nutzung (im Fall von Radiodiagnostika)
  • Zulassung vorgesehen
  • GLP-Anforderungen

Mehr Details über den Hintergrund und die Absichten des vorgeschlagenen neuen Dokumentes finden Sie direkt im "Concept paper on the development of guidance on the non-clinical evaluation of radiopharmaceuticals".

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