Neuer FDA-Leitfaden über den Umfang von Sicherheitsdaten bei klinischen Studien in der letzten Phase und nach der Zulassung

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat am 18. Februar 2016 einen neuen Leitfaden für die Industrie über die Bestimmung des erforderlichen Umfangs der Erfassung von Sicherheitsdaten in der letzten Phase von klinischen Studien (vor dem Inverkehrbringen) und nach der Zulassung ("Determining the Extent of Safety Data Collection Needed in Late-Stage Premarket and Postapproval Clinical Investigations") veröffentlicht.

Der Leitfaden stellt einen selektiven Ansatz für die Erhebung von Sicherheitsdaten in der letzten Phase von klinischen Studien (vor dem Inverkehrbringen) und nach der Zulassung (z. B. klinische Phase-3 Prüfungen, Untersuchungen zu neuen Anwendungsgebieten, Ergebnisse langfristiger Anwendung) vor - basierend auf dem bereits bekannten Sicherheitsprofil des Medikaments. 

Die FDA ist der Ansicht, dass dieser Leitfaden Sponsoren die Flexibilität geben wird, gegebenenfalls Pläne mit einer selektiven Erhebung von Sicherheitsdaten zu entwickeln und umzusetzen.

Der Leitfaden betrifft weder die Meldung unerwünschter Ereignisse in Bezug auf ein zugelassenes Arzneimittel, die nach dem Inverkehrbringen auftreten noch die Meldung von Sicherheitsinformationen zu Zulassungsanträgen für die klinische Prüfung (IND). Diese Meldepflichten bleiben unverändert bestehen.

Der selektive Ansatz kann für die Erhebung von Sicherheitsdaten für bekannte, nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse verwendet werden, die durch die Datenerhebung während früherer Entwicklungsphasen gut beschrieben sind. Wenn beispielsweise "bereits an Hunderten von Patienten gesammelte Sicherheitsdaten zeigen, dass 17 Prozent der Patienten  während der Behandlung mit dem Medikament Kopfschmerzen angaben, verglichen mit 10 Prozent, die ein Placebo einnahmen, würde die Erhebung ähnlicher Daten bei Tausenden zusätzlicher Patienten in einer großen Phase-3-Studie diesen Wert nur minimal verfeinern und eine erhebliche Nutzung von Ressourcen erfordern, während keine wichtigen neuen Informationen gewonnen werden würden". In dieser Situation könnte eine eingeschränkte Erhebung von Sicherheitsdaten angemessen sein.

Zu den Beispielen für eine selektive Datenerhebung zählen unter anderem: 

• keine Erhebung bestimmter Sicherheitsdaten; 
• seltenere Erhebung bestimmter Sicherheitsdaten; 
• Erhebung bestimmter Sicherheitsdaten lediglich von einem Teil der gesamten Versuchsgruppe (beispielsweise 10 % der Teilnehmer an einer großen klinischen Prüfung).

Arten klinischer Studien, die für einen selektiven Ansatz geeignet sein können:

• klinische Studien zu neuen Indikationen für bereits zugelassene Medikamente; 
• klinische Studien und Prüfungen, die nach der Zulassung durchgeführt werden, um die Anforderungen nach dem Inverkehrbringen zu erfüllen; 
• Ergebnisse klinischer Prüfungen in der letzten Phase vor dem Inverkehrbringen und nach der Zulassung; 
• klinische Studien vor dem Inverkehrbringen für einige ursprüngliche Anwendungen; 
• klinische Studien nach der Zulassung in einer unterschiedlichen Patientenpopulation oder mit anderen Dosen oder anderen Anwendungsbedingungen.

Arten von Daten, die für einen selektiven Ansatz geeignet sein könnten:

• nicht schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse, die nicht mit einer Änderung der Dosis, einer Unterbrechung der Einnahme oder dem Ausscheiden aus der klinischen Prüfung im Zusammenhang stehen; 
• routinemäßige Laborüberwachung; 
• Informationen zur gleichzeitigen Verabreichung anderer Medikamente; 
• Krankengeschichte und körperliche Untersuchungen.

Informationen zur Exposition sind in manchen Patientengruppen (z. B. Kinder, Schwangere usw.) oft eingeschränkt und in diesen Populationen ist der selektive Ansatz möglicherweise nicht angemessen. Darüber hinaus ist die selektive Datenerhebung nicht in Fällen angebracht, in denen ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Medikament und einem unerwünschten Ereignis vermutet wird. Für eine bessere Charakterisierung des Zusammenhangs könnte es wichtig sein, während der Entwicklung des Medikaments mit der Erhebung vollständiger Sicherheitsdaten fortzufahren.

Diese Daten sollten stets erhoben werden (üblicherweise nicht für einen selektiven Ansatz geeignet):

• Daten zu allen schwerwiegenden, unerwünschten Ereignissen; 
• Daten zu nicht schwerwiegenden, unerwünschten Ereignissen, die zu einer Änderung der Dosis, einer Unterbrechung der Einnahme oder dem Ausscheiden aus der klinischen Prüfung führen; 
• Daten zu ungeplanten Untersuchungen im Rahmen der Studie, Einweisungen ins Krankenhaus und unbeabsichtigte Verletzungen; 
• im Onkologiebereich - Daten von allen unerwünschten Ereignissen Grad 3 und Grad 4 sowie von allen unerwünschten Ereignissen Grad 2, die lebenswichtige Organe betreffen; 
• in Entwicklungsprogrammen für Indikationen für seltene Krankheiten.

Zu den Methoden der Erhebung selektiver Daten könnten unter anderem die Folgenden zählen:

• Beschränkung der Erhebung der Sicherheitsdaten auf eine vorher bestimmte Untergruppe der Studienpopulation; 
• Verringern der Häufigkeit der Datenerhebung.

Die spezifischen Daten, die bei einem selektiven Ansatz nicht erhoben werden, sollten in dem Plan aufgeführt werden.

Ein Sponsor, der eine selektive Erhebung der Sicherheitsdaten in Betracht zieht, sollte die entsprechende, für die Überprüfung zuständige Abteilung der FDA konsultieren, damit festgelegt wird, ob eine solche Erhebung als angemessen angesehen würde und um mit der Abteilung die Details des Plans auszuarbeiten (z. B. am Ende des Phase-2 Meetings für die Erhebung der Sicherheitsdaten für die Phase-3-Prüfung).

Weitere detaillierte Informationen können im FDA-Leitfaden "Determining the Extent of Safety Data Collection Needed in Late-Stage Premarket and Postapproval Clinical Investigations" nachgelesen werden.