Neue FDA Leitlinie zu Liposomen

Die US-amerikanische "Food and Drug Administration" FDA veröffentlichte im April 2018 die finale Version ihrer Leitlinie für die Industrie zu liposomalen Arzneimitteln. Diese finalisiert den Leitlinienentwurf "Liposome Drug Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation"(Liposomale Arzneimittel, CMC- chemisch-pharmazeutischer Teil der Zulassungsunterlagen; menschliche Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit; und Kennzeichnungsdokumentation), der im Oktober 2015 publiziert worden war.

Die Leitlinie besagt: "Liposomes are vesicles composed of a bilayer (uni-lamellar) and/or a concentric series of multiple bilayers (multi-lamellar) separated by aqueous compartments formed by amphipathic molecules such as phospholipids that enclose a central aqueous compartment. In a liposome drug product, the drug substance is generally contained in liposomes." (Üb. d. Red.: Liposomen sind Bläschen (Vesikel), die aus einer Doppellschicht (unilamellar) und/oder einer konzentrischen Reihe multipler Doppelschichten (multilamellar) bestehen, welche durch wässrige Phasen voneinander getrennt sind. Diese Schichten wiederrum werden von amphipathischen Molekülen wie etwa Phospholipiden gebildet, die eine zentrale wässrige Phase umschließen. In einem liposomalen Arzneimittel ist der Wirkstoff üblicherweise in Liposomen enthalten.)

Liposomale Arzneimittel gibt es u.a. als injizierbare liposomale Formulierungen (beispielsweise lang wirksame Injektionen). Für diese muss die Sterilität und die Abwesenheit von Pyrogenen und bakteriellen Endotoxinen nachgewiesen werden. Liposomen werden auch in Form von topischen Arzneimitteln/Kosmetika und oralen Zubereitungen angewendet (z.B. als Träger für Nahrungsergänzungsmittel). Die Nutzung von Liposomen dient vorwiegend der Freisetzung eines Arzneistoffes am gewünschten Wirkungsort ("Drug Targeting" oder "Targeted Drug Delivery"). Sie ermöglichen einen zielgerichteten und selektiven Transport von Arzneistoffen an jene Stellen im Organismus, an denen sie benötigt werden. So z. B. im Falle einer topischen Anwendung, bei der sowohl lipophile als auch hydrophile Wirkstoffe direkt in der Epidermis freigegeben werden können.

Liposomale Formulierungen unterscheiden sich von

  • Emulsionen (disperse Systeme von Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Phasen, die ein oder mehrere Tenside enthalten),
  • Mikroemulsionen (thermodynamisch stabile Zweiphasensysteme, die Öle oder Lipide, Wasser und Tenside enthalten), und
  • Arzneimittel-Lipid-Komplexen (chemisch und physikalisch definierte nonvesikuläre Verbindungen von Arzneimitteln mit bestimmten Lipiden).

Die neue FDA-Leitlinie erörtert, welche Informationen im Falle einer "New Drug Application" (NDA; Antrag auf Arzneimittelzulassung) oder einer "Abbreviated New Drug Application" (ANDA; Antrag auf Generikazulassung) eingereicht werden müssen. Sie enthält keine Empfehlungen speziell für liposomale Arzneimittel, die unter einer "Biologics License Application" (BLA; Antrag auf Zulassung eines biopharmazeutischen Produktes) vertrieben werden sollen. Dennoch dürften viele der in der Leitlinie beschriebenen wissenschaftlichen Grundsätze auch für diese Produkte gelten. Die enthaltenen Empfehlungen konzentrieren sich auf die spezifischen technischen Eigenschaften liposomaler Arzneimittel.

Das Dokument greift die folgenden Themen auf:

  • Angaben im chemisch-pharmazeutischen Teil der Zulassungsunterlagen (CMC-Verfahren);
  • menschliche Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit / Bioäquivalenz;
  • Kennzeichnungs-Angaben in NDAs und ANDAs.

Die Leitlinie bezieht sich auch auf "Quality by Design"- (QbD) Grundsätze gemäß ICH Q8(R2) "Pharmaceutical Development", inklusive der Überwachung von kritischen Variablen ("Critical Quality Attributes", CQAs) und der Etablierung eines Design Space. Die Einbindung eines detaillierten Prozessablaufdiagramms und einer Beschreibung der Verfahren mit Akzeptanzbereichen für Prozessparameter und Prozesskontrollen wird empfohlen. Die Bereiche sollten auf pharmazeutischen Entwicklungsstudien basieren. Liposomale Arzneimittel reagieren empfindlich auf Änderungen der Herstellungsbedingungen; dies betrifft auch Änderungen der Ansatzgröße (Chargengröße). Während der Produktentwicklung sollten daher angemessene Prozesskontrollen etabliert werden. Einige Beispiele für Herstellungsprozessparameter, welche die Wirksamkeit eines liposomalen Arzneimittels beeinflussen können, sind Scherkraft, Druck, pH-Wert, Temperatur, Standzeiten, Lyophilisationsparameter, Steril-Filtration (z.B. Filtereigenschaften) etc.

Änderungen der Herstellung nach der Zulassung (siehe auch ICH Q12-Entwurf)

Die FDA sagt: "liposome drug products are complex and sensitive formulations and response to CMC changes is less predictable than with more conventional formulations. Therefore, changes to the formulation, container closure, site of manufacture, or manufacturing process (including substantive equipment and scale changes) will usually require a prior approval supplement." (Üb. d. Red.: liposomale Arzneimittel sind komplexe und empfindliche Formulierungen. Die Reaktion auf CMC-Änderungen ist weniger vorhersehbar als bei konventionelleren Formulierungen. Aus diesem Grund bedarf es bei Änderungen an der Formulierung, am Packmittel, der Herstellungsstätte oder dem Herstellungsprozess (inklusive wesentlicher Änderungen an Anlagen oder Ansatzgröße) für gewöhnlich eine vorherige Genehmigung der Änderung.). Die FDA betont, dass die Bewertungsabteilung, die sich mit dem Antrag befasst, kontaktiert werden sollte, um Fragen bezüglich der zu erbringenden Informationen oder angemessener Kategorisierung für Änderungen nach der Zulassung zu klären.

Bitte entnehmen Sie weitere Information direkt der FDA-Leitlinie für die Industrie: Liposome Drug Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation.

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