Neue FDA Draft Guidance for Industry zu Bioäquivalenzstudien

Im August 2021 hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) den Entwurf eines Leitfadens (Draft Guidance for Industry) mit dem Titel "Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA" vorgestellt. Das Dokument wurde auf der Website der FDA zur Kommentierung veröffentlicht. Kommentare und Vorschläge können innerhalb von 60 Tagen eingereicht werden.

Der neue Leitfaden gliedert sich in die nachstehend zusammengefassten Abschnitte:

Kapitel I. (Introduction)

Der neue Entwurf des Leitfadens enthält Empfehlungen für Antragsteller, die planen, Angaben zur Bioäquivalenz (BE) im Rahmen von Zulassungsanträgen – Abbreviated New Drug Applications (ANDAs) und ANDA supplements – einzureichen. Er gilt für orale Darreichungsformen und für nicht oral verabreichte Arzneimittel, bei denen die Messung der systemischen Exposition geeignet ist, um die Bioäquivalenz zu ermitteln.

Mit dem neuen Dokument wurde zugleich die alte Draft Guidance for Industry zum Thema "Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA" vom Dezember 2013 überarbeitet.

Kapitel II. (Background)

In diesem Unterkapitel wird allgemein darauf hingewiesen, dass für die Erteilung der Zulassung im Rahmen eines ANDAs der Antragsteller unter anderem nachweisen muss, dass das betreffende Arzneimittel mit dem RLD (Reference Listed Drug) bioäquivalent ist. Bei den Bioäquivalenz-Studien vergleicht der Antragsteller dazu das systemische Expositionsprofil eines Testarzneimittels mit dem des RLD.

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Kapitel III. (Establishing Bioequivalence)

Dieses Kapitel ist in zwei Teile gegliedert. Der erste Teil befasst sich mit pharmakokinetischen Studien, der zweite Teil mit allgemeinen Aspekten für andere Arten von Bioäquivalenzstudien.

Eine Pilotstudie mit einer kleinen Anzahl von Probanden kann durchgeführt werden, bevor mit einer Schlüsselstudie (engl. pivotal study = zentrale/entscheidende Studie) fortgefahren wird. Die FDA empfiehlt den Antragstellern, eines der folgenden Studiendesigns für Bioäquivalenz-Studien zu verwenden:

  • "Two-period, two-sequence, two-treatment, single-dose crossover study" 
  • "Single-dose parallel study design"
  • "Single-dose replicate study design"

In bestimmten Fällen werden andere Arten von Methoden empfohlen, wie z. B.

  • In-vitro-Studien (z. B. Auflösungs-/Wirkstofffreisetzungstests)
  • In-vitro-Tests zur Vorhersage der In-vivo-Bioverfügbarkeit beim Menschen (In-vitro-In-vivo-Korrelationsstudien oder "IVIVC")
  • Pharmakodynamische Studien
  • Vergleichende klinische Endpunktstudien

Kapitel IV. (Establishing Bioequivalence for Different Dosage Forms)

Dieses Kapitel des Entwurfs enthält Empfehlungen für die Ermittlung der Bioverfügbarkeit für die folgenden Darreichungsformen:

  • Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen
  • Kapseln und Tabletten
  • Suspensionen
  • Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
  • Kautabletten
  • Schmelztabletten
  • Sublingualtablette
  • Transdermale therapeutische Systeme

Die FDA empfiehlt, dass In-vivo-Bioäquivalenz-Studien von In-vitro-Untersuchungen zur Wirkstofffreisetzung begleitet werden.

Kapitel V. (Special Topics)

Dieser Unterpunkt befasst sich mit speziellen Aspekten. Zum Beispiel wird beschrieben, welche Komponenten gemessen werden sollten und wie der Konsum von alkoholischen Getränken die Wirkstofffreisetzung beeinflussen kann.

Außerdem wird näher auf die Bedingungen und Akzeptanzkriterien für die Wirkstofffreisetzung (In-vitro Dissolution Testing) für "immediate-release products" und "modified-release drug products" eingegangen.

In beiden Fällen sind diskriminierende Freisetzungsuntersuchungen von entscheidender Bedeutung. Diese Methoden können selbst entwickelt werden. Alternativ kann auf geeignete Methoden aus offiziellen USP-Monographien oder auf Methoden aus der "FDA dissolution database" zurückgegriffen werden. 

Wenn eine neue Methode entwickelt wurde, empfiehlt die FDA, dass die Einreichung auch den Entwicklungs- und Validierungsbericht mit den vollständigen Informationen/Daten umfasst.

Appendix and Glossary 

Der Anhang des Leitfadens enthält Informationen über das allgemeine Design und die Datenverarbeitung von Bioäquivalenz-Studien mit pharmakokinetischen Endpunkten sowie zwei Methoden zur statistischen Analyse. Die Guidance endet mit einem kurzen Glossar.

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