Müssen flüssige, sterile Arzneimittel partikelfrei sein?

Parenteralia müssen nach Vorgaben der Arzneibücher zu 100% visuell kontrolliert werden. Neben Beschädigungen des Primärbehältnisses wird hier auch die Abwesenheit von Partikeln geprüft. Doch müssen diese Arzneimittel auch zu 100% frei von Partikeln sein?
Im Prinzip ja. Die Partikelfreiheit gilt aber nur für sichtbare Partikel. Kleine, sogenannte sub-visible Partikel dürfen (und werden) gemäß der Spezifikationen der Arzneibücher vorhanden sein. So dürfen z.B. gemäß dem Europäischen Arzneibuch bei Verwendung der Light Obscuration Zählmethode in Behältern bis 100 mL bis zu 25 Partikel (<= 10 µm) pro mL und bis zu 3 Partikel (<= 25 µm) gefunden werden.

Außerdem muss zwischen intrinsischen und extrinsischen Partikeln unterschieden werden. Intrinsische Partikel, also vom Arzneimittel oder Wirkstoff selbst stammende Partikel, sind zwar in der Regel auch unerwünscht, können aber als Teil des Arzneimittels und in der Zulassung beschrieben sein. Dies gilt beispielsweise für Suspensionen. Extrinsische Partikel, also von außen stammende Fremdkörper, wie Fasern, Glas und Abrieb von Maschinenteilen, sind in jedem Fall unerwünscht. Hier gilt: Das sterile, flüssige Medikament soll frei von Partikeln sein.
Nun ist es aber so, dass es technisch nicht möglich ist, ein Arzneimittel völlig partikelfrei herzustellen. Das bedeutet, eine zu 100% partikelfreie Charge herzustellen, ist nicht möglich. Einheiten mit Partikeln müssen also aussortiert werden. Dies erfolgt im Rahmen der vorgeschriebenen 100% Prüfung während der Herstellung.

Aber auch die Prüfung auf Partikel ist problematisch. Denn selbst wenn per Definition (100% Prüfung) jedes Behältnis einer Charge visuell auf sichtbare Partikel geprüft wird, ist es eine probabalistische Prüfung. Das bedeutet, die Entdeckungswahrscheinlichkeit für einen sichtbaren Partikel ist nicht 100%. Das heißt, egal ob die visuelle Prüfung manuell (vom Menschen) oder mittels einer vollautomatischen optischen Prüfmaschine durchgeführt wird, werden Einheit mit Partikeln nicht erkannt werden. Die Entdeckungswahrscheinlichkeit hängt dabei von vielen Faktoren ab, wie der Größe des Partikels, seiner Farbe, seiner Opaleszenz, seiner Form (nadelförmig oder rund), seiner Position im Behältnis usw. Alle erkannten Einheiten müssen trotz der probabalistischen Natur der Partikeledetektion entfernt und verworfen werden.

Zusammenfassend ist also die Herstellung einer Charge ohne Partikel nicht möglich; zugleich werden aber nicht alle Partikel bzw. nicht alle Einheiten mit Partikeln erkannt. Wie passt das nun zur Anforderung, dass sterile Arzneimittel zur Injektion frei von Partikeln sein sollen?
Hier muss man die Arzneibücher genauer lesen. Die Anforderung in den Arzneibüchern lautet nicht "frei von Partikeln" sondern "praktisch frei von Partikeln" (practicall/essentially free from visible foreign particles). Lange war dies ein schwer fassbarer und vor allem schwer messbarer Begriff. Erst mit dem USP Kapitel <790> Visible Particulates in Injections im Jahre 2014 wurde dies anders. Hier wird eine AQL-Prüfung beschrieben, die, wenn sie mit einem AQL von 0,65 oder besser bestanden wird, eine Charge als praktisch frei von sichtbaren Partikeln (essentially free from visible particulates) definiert. In der Praxis bedeutet dies, dass zuerst eine validierte 100% visuelle Prüfung aller Einheiten einer Charge erfolgt, bei der alle Einheiten mit erkannten Partikeln aussortiert werden. Um nun dem probabalistischen Charakter dieser Prüfung gerecht zu werden, wird aus dem Gutanteil der geprüften Charge eine Stichprobe gemäß AQL-Prüfplan entnommen und nachkontrolliert. Die Anzahl an hier noch erlaubten Einheiten mit Partikeln ist vorgegeben und hängt z.B. von der Chargengröße ab. Diese Prüfung ist in Europa nicht vorgeschrieben, kann aber als Stand der Technik verstanden werden und wird in den meisten Pharma-Firmen im Rahmen der Chargenfreigabe durchgeführt. Ansonsten wird es auch schwierig, dem Inspektor in einer Inspektion die Frage zu beantworten, wie mit der Tatsache umgegangen wird, dass die durchgeführte 100% Prüfung nicht alle Einheiten mit partikulärer Verunreinig findet. Ein anderer Weg wäre z.B., eine zweite 100% Kontrolle durchzuführen.

Zurückkommend auf die initiale Frage: Müssen flüssige, sterile Arzneimittel, die zur Injektion vorgesehen sind, partikelfrei sein: ja, müssen sie. Eine Charge wird sehr wahrscheinlich dennoch mit Einheiten, die Partikel enthalten freigegeben werden. Eine Einheit, in der Partikel detektiert worden sind, muss aber abgewiesen, bzw. aussortiert werden und darf nicht freigegeben werden.

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