Mikrobiologische Kontaminationskontrolle Nicht-Steriler Arzneimittel - EMA Q&A

Gerade im Zusammenhang mit der Herstellung nicht-steriler Arzneimittel tauchen derzeit vermehrt Fragen rund um Maßnahmen der Kontaminationskontrolle auf. In den verfügbaren behördlichen Leitfäden sind die Vorgaben zu Überwachungsmaßnahmen, wie dem Umgebungsmonitoring, sowie zu Präventivmaßnahmen, wie der Reinigung und Desinfektion von Produktionsräumen, bei weitem nicht so detailliert wie bei der Herstellung steriler Arzneimittel. Allerdings weisen aktuelle Dokumente, wie z.B. der Annex 1 für sterile Produkte darauf hin, dass Prinzipien des Annex durchaus für den Bereich nicht-steriler Arzneimittel sinnvoll angewendet werden können. Gerade die Ansätze des QRM und CCS lassen sich auf verschiedene kritische Produkte anwenden.

Am 13. Juli veröffentlichte die EMA ein kurzes Q&A Papier mit dem TItel "What are technical and organisational measures that should be taken into consideration to prevent microbial contamination of non-sterile medicinal products?". Darin werden Fragestellungen zur Kontaminationskontrolle bei nicht-sterilen Arzneimitteln erörtert. Das Dokument gibt neben Fragen und Antworten auch einige Informationen zum Hintergrund der Problemstellung. Die Inhalte finden Sie nachfolgend zusammengefasst:

Hintergrund

Die mikrobielle Kontamination nicht-steriler Arzneimittel steht in engem Zusammenhang mit den Herstellprozessen, insbesondere mit der Wirksamkeit von Reinigungs- und Gowning-Protokollen. Auch wenn das Produkt nicht steril ist, kann eine mikrobiologische Belastung ein relevantes Risiko für das Produkt und den Patienten darstellen - etwa durch opportunistische oder multiresistente Mikroorganismen. EU-GMP Kapitel 5 sowie Annex 1 und Annex 15 betonen deshalb den Schutz von Produkten und Ausgangsmaterialien vor Kontamination in allen Herstellschritten. Diese Anforderungen sind unter Anwendung von Quality-Risk-Management-Prinzipien (u. a. gemäß ICH Q9 und Kapitel 5.17-5.22 EU-GMP Teil 1) umzusetzen, mit einem besonderen Schwerpunkt auf validierte Reinigungsverfahren und deren vollständige, nachvollziehbare Dokumentation.

Technische Maßnahmen

Die Auswahl technischer Maßnahmen beruht auf den Ergebnissen eines systematischen Quality-Risk-Managements. Im Fokus stehen dabei das Design und die Nutzung von Räumen und Anlagen, der Materialfluss, die Prozesscharakteristika, die mikrobiologischen Kontrollen sowie die Ausgestaltung der Reinigungsprozesse. Hersteller können sich hierfür an den Prinzipien einer Contamination Control Strategy (CCS) aus Annex 1 orientieren, auch wenn es sich um nicht sterile Produkte handelt.
Wesentliche technische Aspekte betreffen das Management der eingesetzten Reinigungsmittel und -lösungen (einschließlich Lieferanteneinbindung, Verfallszeiten und hygienischer Herstellung), die Reinigungsvalidierung mit geeigneten mikrobiologischen Oberflächenproben an produktberührten Teilen sowie die Berücksichtigung kritischer Prozessparameter wie der Trocknungsphase, um Restfeuchte zu vermeiden. Ergänzend sind für Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Wasser, Primärpackmittel, Equipment, Umfeld und Fertigprodukt validierte Methoden zur mikrobiologischen Prüfung zu verwenden; das eingesetzte Wasser muss hinsichtlich seiner Eignung für den Verwendungszweck nachgewiesen werden. Tritt eine mikrobielle Kontamination auf, sind validierte Reinigungs- und Desinfektionsverfahren anzuwenden und deren Eignung für den jeweiligen Einsatzzweck zu belegen.

Organisatorische Maßnahmen

Auch die organisatorischen Maßnahmen leiten sich aus der Risikobewertung ab. Im Vordergrund stehen ein angemessenes Gowning-Konzept - einschließlich der Verwendung von Schutzkleidung, Handschuhen und Gesichtsmasken bei kritischen Tätigkeiten - sowie gegebenenfalls die Desinfektion der Handschuhe vor dem Betreten kritischer Bereiche. Zudem kommt der Schulung und regelmäßigen praktischen Einweisung des Personals eine zentrale Bedeutung zu, insbesondere für Mitarbeiter, die Gowning und Reinigung durchführen oder an kritischen Produktionsschritten beteiligt sind. Diese Trainings sollen korrektes Verhalten, Hygieneregeln und den richtigen Umgang mit kritischen Situationen vermitteln.
Ergänzend sind Hygiene und Gesundheitsstatus des Personals eng zu überwachen und regelmäßig zu bewerten, um potentielle Kontaminationsquellen frühzeitig zu erkennen. Ein geeignetes Umgebungsmonitoring stellt sicher, dass die Betriebsräume für die Herstellung geeignet bleiben und kein unkontrolliertes Kontaminationsrisiko besteht. Diese organisatorischen Anforderungen sind in EU-GMP Kapitel 5 und Annex 1 verankert und werden im Rahmen eines integrierten Quality-Risk-Management-Ansatzes umgesetzt.

Weitere Details finden Sie direkt im EMA Q&A on prevent microbial contamination of non-sterile medicinal products.