Mikrobiologische Abweichungen und technische Mängel - Warning Letter an US Hersteller

Bei der Inspektion eines US-Herstellers terminal sterilisierter Arzneimittel stellte die FDA zahlreiche GMP-Mängel fest. Im Mittelpunkt standen unzureichende Bearbeitung von OOS-Ergebnissen bei der Prüfung auf Endotoxine sowie erhebliche technische und hygienische Mängel an Reinräumen und Anlagen. Die Inspektion hatte bereits in März und April dieses Jahr stattgefunden.

Mikrobiologische Mängel und Endotoxine

Seit 2022 hatten mindestens 40 Bioburden-Prüfungen an IPC-Proben die festgelegten mikrobiologischen Grenzwerte überschritten. Mehrere Proben wiesen Ergebnisse "too numerous to count" (TNTC) auf. Unter den nachgewiesenen Keimen befanden sich gramnegative Bakterien, die Endotoxine bilden können. Die Untersuchungen dieser Abweichungen blieben oberflächlich: Ursachen wurden als "unbestimmt" belassen oder pauschal mit "Personal" bzw. "Umgebung" erklärt, ohne belastbare Nachweise. Teilweise verwies das Unternehmen auf noch laufende CAPA-Untersuchungen mit Abschlussfristen bis 2026. In seiner Bewertung spielte der Hersteller die Risiken herunter und verwies auf die nachfolgende terminale Sterilisation, ohne die möglichen Auswirkungen hoher Keimzahlen auf den Sterilisationserfolg oder die Endotoxinbildung zu berücksichtigen. Nach Ansicht der FDA müssen jedoch auch bei terminal sterilisierten Produkten saubere Herstellungsbedingungen gewährleistet sein, um mikrobiologische Verunreinigungen und daraus entstehende Endotoxine zu vermeiden.

Zusätzlich bewertete der Hersteller mehrere OOS-Endotoxin-Ergebnisse bei fertigen, sterilen Injektionslösungen als ungültig, ohne eine ausreichende Ursachenanalyse durchzuführen. In einem Fall wurde ein zunächst positiver Endotoxinbefund durch Retests einer neu aufbereiteten Probe als ungültig erklärt, ohne den Ursprung einer Kontamination zu belegen. Außerdem wurde als Maßnahme die Schulung eines Labormitarbeiters angeordnet, obwohl die eigene Untersuchung zuvor bestätigt hatte, dass weder Mitarbeiter noch Prüfverfahren fehlerhaft waren. Weitere Endotoxinabweichungen bei anderen Chargen wurden zunächst durch wiederholte Prüfungen bestätigt - diese Ergebnisse wurden anschließend jedoch mit dem Hinweis verworfen, die Retests seien nicht nach Prüfanweisung erfolgt. Neue Probenaufbereitungen führten schließlich zu konformen Ergebnissen, und die ursprünglichen OOS-Befunde wurden ungültig erklärt. In einem der Fälle war zudem eine Bioburden-Probe derselben Charge mit "too numerous to count" bewertet worden; ein Zusammenhang mit dem Endotoxinbefund wurde dennoch ausgeschlossen, da andere Prüfungen (Partikel, Sterilität) unauffällig waren. Betroffene Chargen mit zuvor festgestellten Abweichungen bei der Prüfung auf Endotoxine waren für den US-Markt freigegeben worden.

Die FDA betonte, dass Sterilitäts- und Endotoxinprüfungen zwar kritische Endkontrollen darstellen, aufgrund begrenzter Stichprobenumfänge aber nicht jegliche Kontamination erfassen können. Jede Abweichung bei Sterilitäts- oder Endotoxinprüfungen erfordert daher eine vollständige und wissenschaftlich fundierte Ursachenanalyse sowie wirksame Korrekturmaßnahmen.

Technische Mängel

Die FDA beanstandete bei der Inspektion außerdem gravierende Mängel des Zustands der Produktionsräume und der technischen Anlagen. Sowohl die Reinräume als auch das Dampfsterilisationssystem wiesen erhebliche technische und hygienische Mängel auf.
Die als ISO 5 und ISO 7 klassifizierten Bereiche für Abfüllung, Verwiegung und Ansatz waren laut FDA baulich und hygienisch mangelhaft gestaltet sowie mangelhaft instandgehalten. Um Spalten an HEPA-Filtern, Lüftungsauslässen und Leitungen zu verschließen, wurde übermäßig Silikon und auch Klebeband eingesetzt. Nach Einschätzung der FDA deutet der Umfang und die Ausführung dieser Abdichtungen auf provisorische Reparaturen hin, die nicht den GMP-Anforderungen an dauerhaft reinigungsfähige und wartbare Oberflächen entsprechen.

Auch das Dampfsystem, das sowohl für die Versorgung der Abfülllinien und teilweise als Prozessdampf eingesetzt wird, war laut FDA in einem mangelhaften bzw. beschädigten Zustand. Die FDA-Inspektoren stellten abblätternde Isolierung, starke Korrosion und Undichtigkeiten fest. An mehreren Stellen tropfte Kondensat aus den Leitungen; an einer Leckstelle hatte sich Wasser in einem Auffangeimer gesammelt. Solche Zustände begünstigen laut FDA die Vermehrung von Mikroorganismen und das Eindringen von Schmutz in Produktionsbereiche.
Das seit 2019 geführte Umgebungsmonitoring zeigte außerdem wiederholt mikrobiologische Befunde, insbesondere in der aseptischen Abfüllung. Die identifizierten Keime deuteten auf einen Zusammenhang mit dem Dampfsystem hin, das somit als potenzielle Kontaminationsquelle anzusehen ist. Trotz eingeleiteter CAPA-Maßnahmen und Change Controls in den Jahren 2023 und 2024 wies die Inspektion 2025 weiterhin mikrobiologische Befunde in den Produktionsräumen nach.
Der Hersteller hatte angekündigt, die Reinräume bis August 2026 zu erneuern und wesentliche Komponenten des Dampfsystems bis April 2027 zu ersetzen. Die FDA bewertete diese Zeitplanung jedoch als unzureichend und forderte beschleunigte Korrekturmaßnahmen sowie Zwischenlösungen, um die Anlagenintegrität und die Qualität des erzeugten Dampfes bis zur vollständigen Sanierung sicherzustellen.

Aufgrund der Schwere der festgestellten Mängel empfiehlt die FDA die Beauftragung eines externen GMP-Beraters, der die Umsetzung der notwendigen Verbesserungsmaßnahmen begleitet und die Einhaltung der GMP-Anforderungen überprüft. Die Verantwortung für die Behebung aller systemischen Schwachstellen verbleibt dabei ausdrücklich bei der Geschäftsführung des Unternehmens.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.