Mangelnde Hygiene und Umgebungsbedingungen - Warning Letter der FDA

Die FDA inspizierte vom 9. Oktober bis 5. November 2025 die als Outsourcing Facility registrierte Betriebsstätte von Fagron Sterile Services (Fresenius Kabi Compounding, Canton, MA), die sterile Arzneimittel herstellt. Die Inspektion ergab schwerwiegende Mängel bei der Herstellung steriler Produkte, die die Sterilitätssicherung in Frage stellen und ein Patientenrisiko darstellen. Fagron führte am 5. Februar 2026 einen freiwilligen Rückruf verschiedener noch haltbarer Chargen durch.

Wesentliche Abweichungen

1. Nichthygienische Bedingungen / mangelnde Sterilitätssicherung

• Exposition steriler Produkte gegenüber Luft schlechter als ISO 5:
  Bei der Rekonstitution steriler Vancomycin Vials blockierten die Arme der Bediener den First-Air-Bereich. Zudem wurden Vials kräftig und schnell geschüttelt. Diese raschen Bewegungen stören den unidirektionalen Luftstrom im ISO 5 Bereich und erhöhen das Kontaminationsrisiko.
  
• Unzureichende Smoke Studies unter dynamischen Bedingungen:
  Die Luftströmungsvisualisierungen spiegelten weder Anzahl noch Positionierung von Geräten, Materialien und Komponenten unter realen Produktionsbedingungen wider. Damit ist nicht belegt, dass ein unterbrechungsfreier, unidirektionaler Luftstrom an allen kritischen Stellen während der aseptischen Herstellung vorhanden ist.

2. CGMP-Verstöße

Die FDA stellte mehrere systemische Verstöße gegen 21 CFR Teil 210/211 fest, u. a.:

• Qualitätseinheit (QU):
  Die QU nahm ihre Verantwortung zur Sicherstellung der CGMP-Compliance und der Einhaltung aller Spezifikationen (Identität, Gehalt, Qualität, Reinheit) nicht wirksam wahr (21 CFR 211.22).
  Konkret wurden schwerwiegende Trends von Defekten am Container-Closure-System von IV Beuteln (Defekte an Injektions- und Infusionsports) nicht angemessen gesteuert. Trotz Anerkennung der Defekte durch den Lieferanten lag keine belastbare Root-Cause-Analyse vor. Fagron verließ sich weiterhin primär auf die visuelle Endkontrolle, anstatt den Prozesszustand grundsätzlich zu adressieren (z. B. Produktionsstopp, Umstellung des Packmittels, verstärkte Ursachenanalyse). Der starke Fokus der Prüfer auf Port Defekte gefährdet zudem die Erkennung anderer kritischer Mängel (z. B. Partikel).
  
• Unzureichende Untersuchungen von Abweichungen / Trends:
  Adverse Trends bei Defekten an Infusionsport Dichtungen über mehrere Lieferlosen und Beutelkonfigurationen wurden zwar dokumentiert ("Issue"), führten aber nicht zu angemessenen Maßnahmen wie Produktions  oder Distributionsstopp.
  Es erfolgte keine umfassende Risikoanalyse, keine fundierte Ursachenermittlung trotz wiederholter Kommunikation mit dem Beutelhersteller und kein Ausschluss potenziell defekter Packmittel aus der Produktion. Die weitere Verwendung möglicherweise defekter Beutel bei sterilen Produkten stellt ein erhebliches Kontaminations  und Patientenrisiko dar (Verstoß gegen 21 CFR 211.192).
  
• Mangelhafte aseptische Verfahren und deren Validierung:
  Es existierten z.T. keine geeigneten schriftlichen Verfahren zur Vermeidung mikrobieller Kontamination steriler Produkte (21 CFR 211.113(b)) und soweit vorhanden wurden sie häufig nicht befolgt.
  
  Beispiele:
   - Rekonstitution steriler Vials und Pooling der Bulk-Lösung wurden teilweise außerhalb eines qualifizierten ISO 5 Bereichs durchgeführt bzw. nicht als aseptischer Prozess behandelt, obwohl durch das Durchstechen des Verschlusses sterile Produkte der Umgebung exponiert werden.
   - Die Argumentation, nachfolgende sterile Filtration könne fehlende aseptische Bedingungen kompensieren, wird von der FDA klar zurückgewiesen.
  - Geplante Maßnahmen wie "(b)(4)" der Laminar-Flow-Haube nach dem Schütteln adressieren aus Sicht der FDA nicht das Grundproblem der Luftturbulenzen.
  
• Unzureichendes Umgebungsmonitoring im aseptischen Bereich:
  Es bestand kein adäquates System zur Überwachung der Umgebungsbedingungen in aseptischen Bereichen
   - Aktive und passive Luftkeimsammlungen im ISO 5 Bereich wurden nicht ausreichend während aller kritischen aseptischen Arbeitsschritte durchgeführt.
   - Die Platzierung von Sedimentationsplatten im ISO 5 Bereich war in den SOPs nicht eindeutig geregelt; vorhandene Vorgaben bezogen sich nur auf ISO 7/8/9 Räume.
  
• Unzureichende Reinigung/Desinfektion und baulicher Zustand:
  Es gab kein angemessenes System zur Reinigung und Desinfektion zur Sicherstellung aseptischer Bedingungen. In ISO 7 Bereichen fanden sich u. a. braune, rostähnliche Rückstände an Rollenbasen von Laminar-Flow-Hauben und Tischen, abgeplatzte Farbe an Luftauslässen und Türen sowie ein Boden-Schlagloch.
  

3. Bewertung der Korrekturmaßnahmen

Die FDA hat die Antworten von Fagron geprüft, kann jedoch zentrale Korrekturmaßnahmen aufgrund fehlender Nachweise (z. B. ausführliche Dokumentation, Fotos, qualifizierte Studien) nicht abschließend bewerten. Insbesondere waren geplante Verbesserungen des Prozesses für die Beutel und neue dynamische Luftströmungsqualifikationen sind noch nicht abgeschlossen bzw. nicht mit Daten belegt, es fehlte der Nachweis tatsächlicher Reinigungs- und Reparaturmaßnahmen in den ISO 7 Bereichen und es wurden grundlegende Schwächen im Management von Lieferanten  und Container-Closure-Risiken (inkl. Root Cause Analyse, Risikobewertung, Eskalation und Eskalationsmaßnahmen) nicht ausreichend adressiert.
Die FDA sieht deshalb eine Kombination aus unzureichender Sterilitätssicherung (First-Air-Blockade, turbulente Bewegungen, unzureichende Smoke Studies, aseptische Schritte außerhalb ISO 5), unvollständigem Umgebungsmonitoring, baulichen und hygienischen Mängeln sowie gravierenden Defiziten im Qualitätsmanagement (Trendbewertung, Abweichungs-/OOS Untersuchungen, Lieferantensteuerung, QU Aufsicht).

Weitere Details finden Sie direkt im Warning Letter der FDA.