Mangelhaftes Wassersystem: Warning Letter der FDA

Die FDA stellte bei einer Inspektion im Frühjahr 2025 gravierende Verstöße gegen die GMP-Vorgaben in einem US Herstellerbetrieb für topische OTC-Arzneimittel fest. Das eingereichte Antwortschreiben bewertete die FDA als unzureichend, da weder belastbare Nachweise noch konkrete Korrekturmaßnahmen vorgelegt wurden.

Ein zentraler Kritikpunkt war die fehlende Validierung des Wassersystems. Das Unternehmen nutzt dieses Wasser zur Herstellung von Hautschutzpräparaten sowie anderer Produkte, die auf empfindliche oder geschädigte Haut aufgetragen werden. Nach Aussage der FDA war das bei Umgebungstemperatur betriebene System weder validiert noch wurde es regelmäßig sanitisiert oder mikrobiologisch überwacht. Damit fehlte der Nachweis, dass die Anlage Wasser in der geforderten mikrobiologischen und chemischen Qualität liefert. Auch eine Bewertung möglicher Auswirkungen auf bereits ausgelieferte Chargen und ein damit verbundenes Patientenrisiko lag im Antwortschreiben nicht vor. Die Ankündigung, künftig ein externes Labor mit Leitfähigkeits- und TOC-Prüfungen zu beauftragen, wurde ebenfalls als unzureichend gewertet, da weder mikrobiologische Untersuchungen noch ein Zeitplan für deren Durchführung genannt wurden.

Darüber hinaus bemängelte die FDA die unzureichende Bearbeitung mehrerer mikrobiologischer Out-of-Limit-Ergebnisse im Wassersystem. Zwischen Mai 2024 und April 2025 wurden an mehreren Entnahmestellen "objectionable microorganisms" nachgewiesen, darunter Enterobacter cloacae (typische fäkale Verunreinigung), Burkholderia cepacia und verschiedene Pseudomonas-Arten. Die durchgeführten Untersuchungen führten zu keiner wirksamen Maßnahme, die den Eintrag einer mikrobiellen Kontamination in den Herstellprozess hätte verhindern können. Die Freigabeentscheidung für betroffene Endprodukte beruhte vielmehr auf einem Misch-/Temperaturschritt, der oberhalb der Temperaturen liegen soll, die gramnegative Bakterien tolerieren können. Auch in der schriftlichen Antwort hielt der Hersteller an diesem Schritt als zentrale Maßnahme fest, ohne grundlegende Mängel in Design, Steuerung und Instandhaltung des Wassersystems als mögliche Ursache der mikrobiologischen Befunde zu adressieren. Nach Ansicht der FDA ist dieses Vorgehen als CAPA unzureichend.

Darüber hinaus bemängelte die FDA eine fehlende Prozessvalidierung für die Herstellung der topischen Produkte. Kritische Parameter wie Mischzeiten, Drehzahlen, Temperaturen und Chargengrößen waren nicht festgelegt oder dokumentiert, was zu deutlichen Schwankungen innerhalb einzelner Chargen führte. Eine unterdosierte Lotion wurde nach erneuter Prüfung ohne Bewertung des ursprünglichen nicht-konformen Ergebnisses freigegeben. Eine überdosierte Lotion, die wiederholt die Inprozess- und Endproduktfreigabeprüfungen nicht bestanden hat, wurde nach Reprocessingversuchen, einschließlich der Beimischung zusätzlicher Komponenten, freigegeben. Auch hier blieb offen, welche Maßnahmen bis zur vollständigen Prozessvalidierung greifen sollen und wie bereits freigegebene Produkte im Hinblick auf ein mögliches Patientenrisiko bewertet werden.

Die FDA fordert eine umfassende, unabhängige Bewertung des Wassersystems einschließlich Design, Überwachung und Wartung sowie eine vollständige Sanitisierung und Validierung nach den Vorgaben der USP. Zudem soll der Hersteller eine Risikoanalyse zu möglichen Auswirkungen auf im Markt befindliche Chargen vornehmen und gegebenenfalls Rückrufe oder Kundeninformationen veranlassen. Außerdem verlangt die Behörde ein belastbares Validierungsprogramm und definierter Zeitplanung für die Umsetzung.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.