Mangelhaftes Wassersystem: Warning Letter an US-Hersteller

Die FDA inspizierte einen US Hersteller von OTC Produkten und befand das Wassersystem für mangelhaft. Neben weiteren Beobachtungen führte dies nun zu einem Warning Letter.

Schwerwiegende Mängel am Wassersystem

Die FDA stellte im Rahmen der Inspektion, die bereits im März 2025 stattgefunden hatte, schwerwiegende Mängel am Wassersystem des US-Herstellers fest. Betroffen waren unter anderem als steril und als nicht steril gekennzeichnete Desinfektionstücher. Nach Aussage der FDA war das Wassersystem nicht so designt und betrieben, dass Wasser in geeigneter Qualität für die Herstellung der Arzneimittel bereitgestellt wird. Wiederholt wurde der "objectionable" Keim Burkholderia cepacia sowohl im Lagertank als auch an Entnahmestellen nachgewiesen. Trotz regelmäßiger Sanitisierung nach entsprechenden Befunden trat B. cepacia kurz darauf erneut auf; zusätzlich ergab das mikrobiologische Monitoring an mehreren Punkten im System "too numerous to count"-Ergebnisse, was auf einen bestehenden Biofilm hindeutet. Die FDA beanstandet, dass die mikrobiologischen Out-of-Limit-Ergebnisse nicht zeitnah und umfassend untersucht wurden, einschließlich fehlender Ursachenuntersuchungen und fehlender Bewertung möglicher Auswirkungen auf die Produkte des Herstellers.

Der Hersteller hatte zwischenzeitlich ein neues Wassersystem installiert, das nach Angaben während der Inspektion als On-Demand-System ohne kontinuierliche Zirkulation ausgeführt ist. In seiner Stellungnahme zum Form-483-Bericht verneinte das Unternehmen ein Sicherheitsrisiko für Verbraucher und verwies für seine nicht sterilen Produkte auf geringe Keimfunde in Proben hergestellter Chargen sowie auf die antimikrobielle Wirkung des Wirkstoffs. Die FDA weist diese Argumentation zurück: Antimikrobielle Formulierungen ersetzen nicht die GMP-konforme Herstellung. Außerdem ist eine mikrobielle Kontamination nicht gleichmäßig verteilt, so dass Proben die tatsächliche Belastung eines Systems nicht verlässlich abbilden können. Auch im neuen Wassersystem sieht die FDA konzeptionelle Schwächen, die die Zuverlässigkeit und Wasserqualität gefährden. Stagnation in nicht rezirkulierenden On-Demand-Systemen begünstigt die Bildung von Biofilmen.

Forderungen der FDA

Als Konsequenz verlangt die FDA eine umfassende Bewertung von Design, Steuerung und Instandhaltung des Wassersystems, einschließlich der Frage, in welchem Umfang eine kontinuierliche Umwälzung des Wassers im System erfolgt und inwieweit hierbei Hitze zur Kontrolle der Keimzahlen eingesetzt wird.

Weiterhin erwartet die FDA eine Risikobewertung über mögliche Auswirkungen der Mängel des Wassersystems auf sämtliche sich derzeit in den USA auf dem Markt befindlichen Chargen mit klar benannten Folgemaßnahmen bis hin zu Chargenrückrufen. Darüber hinaus soll ein Maßnahmenplan mit Zeitplan für vollständige mikrobiologische Prüfungen von Rückstellmustern nicht steriler Fertigarzneimittel vorgelegt werden, um die Qualität aller noch haltbaren Chargen zu beurteilen. Ergänzend fordert die FDA eine vollständige Übersicht über Stabilitätsdaten der letzten fünf Jahre, eine Zusammenstellung sämtlicher mikrobiologischer Einzelresultate aus dem neuen Wassersystem einschließlich physikalisch-chemischer Daten (u. a. TOC, Leitfähigkeit) sowie eine rückwirkende Bewertung aller für ungültig erklärten OOL-Wasserbefunde mit Prüfung möglicher Ursachen auf Basis der Herstelldokumentation. Außerdem fordert die FDA eine grundlegende Überarbeitung des OOS/OOL-Systems.

Die FDA beanstandet zudem gravierende Mängel in der Prozessvalidierung und der Sterilherstellung generell. Auch die Qualifizierung der eingesetzten Produktionsanlagen war unzureichend. Darüber hinaus fehlten validierte Verfahren zur Vermeidung mikrobieller Kontamination bei als steril vertriebenen Produkten. Insbesondere wurden keine regelmäßigen Dosierungsprüfungen durchgeführt, um die Wirksamkeit der Sterilisationsverfahren zu überwachen.

Weitere Mängel im Qualitätssystem

Weitere Mängel fand die FDA in der Qualitätskontrolle. So stellte die FDA fest, dass mehrere Chargen vermeintlich steriler Fertigarzneimittel für den US-Markt freigegeben worden waren, ohne dass eine Prüfung auf Sterilität oder andere relevante Qualitätsmerkmale erfolgt war. Darüber hinaus lagen keine Nachweise über die Eignung der verwendeten Testmethoden des beauftragten Prüflabors vor. Zudem blieb unklar, ob für alle ausgelieferten Chargen Rückstellmuster vorhanden sind, um nachträgliche Sterilitätsprüfungen durchführen zu können.
Die FDA befindet das Qualitätssystem des Unternehmens insgesamt als unzureichend und nicht geeignet um Kontrolle über Herstellungs-, Prüf- und Entscheidungsprozesse zu gewährleisten.

Den ausführlichen Warning Letter an den US OTC Hersteller finden Sie auf der Seite der FDA.