Mängel im Design und beim Zustand des Reinraums: Warning Letter der FDA

Die FDA stellte im März 2025 bei einer Inspektion eines US-Herstellers für sterile OTC-Produkte und Auftragsprüflabors schwerwiegende GMP-Mängel fest. Nachdem die Antwort des Herstellers auf den Form-483-Bericht als unzureichend befunden wurde, folgte nun ein Warning Letter.
Im Zentrum der Beanstandungen standen das Design und der Zustand des Reinraums. Der für die aseptische Herstellung steriler OTC-Produkte als ISO 5 klassifizierte Bereich war laut FDA baulich ungeeignet. Zwischen Wandpaneelen und Boden befanden sich große, teilweise verschmutzte Spalten mit Gittereinsätzen, wodurch keine ausreichende Trennung zum angrenzenden, nicht klassifizierten Lager bestand. Auch das Druckgefälle zwischen Herstell- und Lagerbereich wurde nicht aufrechterhalten oder kontinuierlich überwacht. Damit war weder eine physische noch eine lüftungstechnische Trennung gegeben, wodurch das Risiko mikrobieller Kontamination erheblich erhöht war. Zudem befand sich der Produktionsbereich in einem schlecht gewarteten Zustand - mit verfärbten Leuchtpaneelen, Abplatzungen an Geräten und Rückständen auf Oberflächen.

Das Umgebungsmonitoring war laut FDA ebenfalls unzureichend. So wurden die Luftkeimmessungen während der Produktion nicht regelmäßig durchgeführt, obwohl dies laut Verfahrensbeschreibungen des Herstellers vorgeschrieben war. Ein Partikelzähler war außerhalb des kritischen Bereichs positioniert, sodass die Messergebnisse keine realistischen Bedingungen widerspiegelen. Die Daten wurden zudem nicht vor der Chargenfreigabe ausgewertet.

Die FDA beobachtete außerdem gravierende Fehler im aseptischen Verhalten der Mitarbeiter. Bediener blockierten den (unidirektionalen) Luftstrom, trugen unsterile Masken und verwendeten unsterile Materialien in der ISO-5-Zone, zum Beispiel Papierhandtücher. Bei der Abfüllung wurde ein offener Behälter für mehrere Tage lediglich mit einer provisorischen Abdeckung verschlossen, die weder steril noch dicht war. Die FDA-Inspektoren beschrieben zudem Kondenswasser im Behälter.

Auch das Media-Fill-Programm (Aseptic Process Simulation, APS) war gemäß FDA unzureichend: Nur ein Bruchteil der vorgesehenen Einheiten wurde bebrütet, und die Simulationsdauer lag deutlich unter der tatsächlichen Produktionszeit. Die Validierung der Sterilisationsprozesse wurde als mangelhaft bewertet, da keine biologischen Indikatoren eingesetzt und positive Sterilitätstests nicht untersucht worden waren. Filterintegritätstests wurden nicht chargenweise durchgeführt.

Ebenfalls mangelhaft war laut FDA die Rauchstudie (Smoke Study), da der unidirektionale Luftstrom im ISO-5-Bereich nicht nachgewiesen wurde. Stattdessen hatte der Hersteller die HEPA-Filtration ausgeschaltet, den Raum mit Rauch befüllt und nach Einschalten der Ventilatoren lediglich überprüft, ob der Raum rauchfrei geworden war. Zudem war der Test ohne die Produktionsausrüstung durchgeführt worden.
Darüber hinaus zeigte sich die Qualitätseinheit (Quality Unit) als nicht fähig, die Einhaltung der GMP-Vorgaben sicherzustellen. Aufgrund der erheblichen Mängel empfahl die FDA einen Rückruf aller betroffenen Chargen steriler Produkte in den USA. Der Hersteller folgte dieser Empfehlung, stellte die Produktion ein und leitete einen freiwilligen Rückruf ein. Die FDA fordert vor einer eventuellen Wiederaufnahme der Produktion eine umfassende GMP-Sanierung und die Begutachtung durch einen externen, qualifizierten CGMP-Berater.

Den ausführlichen Warningletter an den US-Hersteller finden Sie auf der Seite der FDA.