Mängel im Anlagendesign führen zu Warning Letter

Bei der Inspektion eines US-Standorts eines französischen Pharmaherstellers stellt die FDA gravierende Mängel unter anderem an einem Prozesssystem zur Herstellung von OTC-Arzneimitteln fest. Die Mängel betreffen sowohl das Design der Anlage als auch deren Qualifizierung. Auch wenn die FDA im Warning Letter nur von einem System zur Bereitstellung eines in der Produktion verwendeten Mediums spricht, ist aus dem Kontext davon auszugehen, dass es sich dabei sehr wahrscheinlich um das Wassersystem des Herstellers handelt.
Nach Ansicht der FDA ist das System weder konstruktiv noch betrieblich geeignet, die erforderlichen chemischen und mikrobiologischen Qualitätsparameter zuverlässig einzuhalten. Bereits im Rahmen der Leistungsqualifizierung (PQ) wurden umfangreiche Probenahmen durchgeführt, bei denen ein Großteil der Proben die relevanten USP-Spezifikationen nicht erfüllte. Trotz dieser wiederholt negativen Ergebnisse wurde der Qualifizierungsbericht freigegeben. Auch in den folgenden zwei Jahren zeigten die Monitoringdaten weiterhin nahezu durchgehend Abweichungen von den USP-Anforderungen. Dennoch wurde das Medium aus diesem system weiterhin in der Herstellung von Arzneimitteln verwendet.

Mangelhaftes Anlagendesign - Dead Legs

Besonders kritisch bewertet die FDA das mangelhafte Design der Anlage. Das Prozesssystem weist zahlreiche konstruktive Schwachstellen auf, darunter mehrere sogenannte Dead Legs sowie stagnierende Bereiche, in denen es zu „stehendem“ Medium kommen kann. Solche Bereiche sind laut FDA kritisch, da es zur Ausbildung eines Biofilms kommen kann. Nach Angaben der FDA befanden sich einige dieser Dead Legs sogar an Entnahmestellen innerhalb der Produktionsbereiche. Zudem war dem Unternehmen das Vorhandensein dieser konstruktiven Schwachstellen bereits bekannt.Die mikrobiologischen Untersuchungen bestätigten diese Problematik. So wurden in Proben wiederholt gramnegative Bakterien nachgewiesen, darunter Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, die als typische Wasserkeime gelten und auf Biofilme hinweisen.

In seiner Stellungnahme kündigte das Unternehmen an, das Prozesssystem grundlegend zu überarbeiten. Geplant seien unter anderem die Entfernung der Dead Legs, der Einbau zusätzlicher Anlagenkomponenten sowie eine erneute Qualifizierung des Systems. Die FDA bewertet diese Antwort jedoch als unzureichend, da das Unternehmen über einen langen Zeitraum wiederholt Abweichungen dokumentiert hatte, ohne angemessen zu reagieren. Der Hersteller erklärte zudem, das Medium aus diesem System vorübergehend nicht mehr für die Arzneimittelherstellung zu verwenden und stattdessen extern bezogenes Material einzusetzen, bis das System vollständig saniert ist.

FDA fordert umfassende technische Bewertung

Die FDA fordert eine umfassende technische Bewertung des Systemdesigns und der betrieblichen Kontrolle. Diese Bewertung soll sämtliche konstruktiven und betrieblichen Schwachstellen identifizieren. Dabei sollen insbesondere grundlegende Systemparameter überprüft werden, die für die hygienische Auslegung und den sicheren Betrieb entscheidend sind. Dazu gehören unter anderem die Systemtemperatur, die eingesetzten Werkstoffe, das Gefälle der Rohrleitungen, identifizierte Dead Legs und andere stagnierende Bereiche, hygienisch problematische Armaturen oder Verbindungen sowie die Strömungsgeschwindigkeit innerhalb des Systems. Zusätzlich sollen die Verfahren für Wartung und Monitoring überarbeitet und das System neu qualifiziert werden. Darüber hinaus verlangt die Behörde eine detaillierte Risikobewertung hinsichtlich möglicher Auswirkungen auf bereits hergestellte und im US-Markt befindliche Arzneimittelchargen.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.