Mängel bei Prozessvalidierung und Pharmawasser bei US Hersteller

Bereits im Oktober/November 2024 führte die FDA eine Inspektion bei einem US-Hersteller von OTC-Produkten durch und deckte dabei mehrere GMP-Mängel auf, unter anderem in der Prozessvalidierung. Dies führte nun zu einem Warning Letter.

Mängel in der Prozessvalidierung

Konkret bemängelte die FDA, dass die vorliegenden Prozessvalidierungsberichte unvollständig sind. So fehlen unter anderem die vollständige Auflistung der eingesetzten Ausrüstung, kritische Prozessparameter, Probenahmepläne sowie Akzeptanzkriterien. Zudem basierten nur einige der vorgelegten Validierungsberichte auf Daten aus der derzeit genutzten Produktionsstätte, obwohl laut FDA bereits seit Mai 2023 Chargen kommerziell hergestellt und ausgeliefert wurden. Die übrigen Berichte stammen aus den Jahren 2011 bis 2015 und beziehen sich auf ein Vorgängerunternehmen an einem anderen Standort.

Mängel im Wassersystem

Auch mit dem Wassersystem ist die FDA nicht zufrieden. Die Herstellung des Wassers, das sowohl für die Produktion als auch für die Reinigung von Anlagen und Ausrüstung verwendet wird, ist laut FDA nicht angemessen validiert und mikrobiologisch überwacht. Die festgelegten Prüfintervalle und Grenzwerte für die mikrobiologische Prüfung sind aus Sicht der FDA unzureichend, um die Eignung des Wassers für den vorgesehenen Verwendungszweck sicherzustellen.

In seiner Antwort auf die Inspektionsmängel (Form 483) erklärte der Hersteller, dass er mittlerweile Validierungsberichte für alle seit 2023 hergestellten OTC-Produkte erstellt habe. Die FDA bewertet diese Antwort jedoch als unzureichend, da nicht erklärt wurde, warum mit der Herstellung begonnen wurde, bevor eine Prozessvalidierung durchgeführt wurde. Zudem sind auch die nachgereichten Validierungsberichte lückenhaft und unvollständig.

Die FDA fordert nun ein umfassendes, datenbasiertes Validierungskonzept. Dieses soll alle Herstellungs- und Verpackungsschritte abdecken und gewährleisten, dass alle Prozesse stabil, kontrolliert und reproduzierbar sind. Der Hersteller muss außerdem seine Abläufe zur Prozessqualifizierung (PPQ) sowie zur laufenden Überwachung von Chargenvariationen (intra- und inter-batch) überarbeiten und darlegen. Für das Wassersystem soll der Hersteller das mikrobiologische Monitoring neu beschreiben und aktuelle Warn- und Aktionsgrenzwerte vorlegen, um Wasser gemäß USP-Spezifikation bereitzustellen.

Mängel bei Laborkontrollen

Ein weiterer Mangel betrifft die Laborkontrollen. Der Hersteller konnte nicht belegen, dass die von einem externen Prüflabor verwendeten mikrobiologischen Methoden geeignet sind, um relevante Mikroorganismen zuverlässig nachzuweisen.

In seiner Antwort legte der Hersteller Dokumente des externen Prüflabors vor, aus denen hervorgeht, dass die Systemeignung bei allen flüssigen Arzneimitteln durchgeführt wurde, um die Wiederfindung relevanter Mikroorganismen sicherzustellen. Die Antwort bewertete die FDA als unzureichend. In den Dokumenten konnte die Eignung der Methoden gemäß USP <60> und <62> nicht bestätigt werden.

Mängel in Qualitätssystem

Auch das Qualitätssystem selbst wird von der FDA infrage gestellt. Die Behörde bemängelt, dass die Qualitätsabteilung (Quality Unit, QU) ihre Aufgaben nicht ordnungsgemäß wahrgenommen hat. So wurde eine Charge freigegeben, obwohl die mikrobiologischen Testergebnisse zu diesem Zeitpunkt noch nicht vorlagen. Eine Freigabe "unter Quarantäne" ist laut FDA nicht zulässig - alle Prüfungen, einschließlich mikrobiologischer Tests, müssen vor der Freigabe abgeschlossen sein. Zudem hielt sich das Unternehmen nicht an seine eigene Vorgabe zur Aufbewahrung von Rückstellmustern und konnte keine Proben der eingesetzten Wirkstoffe vorlegen.
Die FDA fordert eine umfassende Überarbeitung des Qualitätssystems und empfiehlt dem Unternehmen, einen unabhängigen GMP-Consultant zu beauftragen.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.