Mängel bei Personal, Monitorig und aseptischen Techniken - Warning Letter an europäisches Unternehmen

Hintergrund

Ein im Juli veröffentlichter Warning Letter an Fareva Amboise basiert auf einer FDA-Inspektion im September 2025 und beschreibt erhebliche CGMP-Verstöße in der sterilen Herstellung von Tier- und Humanarzneimittel. Im Vordergrund stehen aus Sicht der Behörde Mängel bei Personalhygiene und Reinraumverhalten, in der aseptischen Technik sowie deutliche Schwächen bei Reinigung, Desinfektion und dem technischen Zustand der Anlagen. Ergänzend werden unzureichende Smoke Studies, unvollständige und zu wenig realistische Media Fills sowie gravierende Defizite im Umgang mit computergestützten Systemen und Datenintegrität beanstandet.

1. Personalhygiene, Reinraumverhalten und aseptische Technik

Die FDA sieht grundlegende Probleme im Verhalten des Personals in Grade-A/Grade-B-Bereichen und in der praktischen Umsetzung aseptischer Arbeitsweisen. Während des Setup und der Abfüllung wurden sowohl Materialflüsse als auch Bewegungsmuster beobachtet, die unmittelbar ein Kontaminationsrisiko für sterile Produktkontaktflächen darstellen. Besonders hervorgehoben werden:

Fehlerhafte Material- und Komponentenhandhabung:

• Leere Flaschen wurden per Hand aus dem Grade-A-Bereich in den Grade-B-Bereich verbracht und später ohne erneute Desinfektion zurück in den kritischen Bereich gebracht.
• Ein Beutel mit Produkt wurde ohne Desinfektion in Grade-A eingebracht; der Bediener griff dabei wiederholt über ungeschützte sterile Teile, um Schlauchverbindungen herzustellen.
• Schutzabdeckungen wurden bereits in Grade-B entfernt, bevor die Teile in Grade-A installiert wurden.

Unkontrolliertes Bewegungsverhalten und Übergreifen in kritische Zonen:

• Bewegungen erfolgten nicht langsam und kontrolliert, insbesondere bei (b)(4)-Verbindungen.
• Arme und Hände wurden über offene Behältnisse, sterilisierte Kontaktflächen und sterile Komponenten geführt.
• Wiederholtes Hinein- und Übergreifen in kritische Bereiche erzeugte ein unmittelbares Kontaminationspotenzial.

Das Unternehmen hat daraufhin Retrainings, eine Neubewertung der aseptischen Praktiken und interne Selbstinspektionen angekündigt. Die FDA kritisiert jedoch, dass keine belastbare retrospektive Risikobewertung vorgelegt wurde, die systematisch untersucht, wie diese Verhaltensmängel die Sterilität bereits hergestellter und ausgelieferter Chargen beeinflusst haben könnten. Auch die geplanten Selbstinspektionen bleiben in Häufigkeit, Umfang und Verbindlichkeit zu unkonkret.

2. Monitoring und Bewertung des Personals im Grade-A-Umfeld

Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Art und Weise, wie Personal, das direkt in den Grade-A-Bereich hinein arbeitet, mikrobiologisch überwacht und bewertet wird. Die FDA beanstandet, dass Mitarbeiter, deren Hände und Unterarme regelmäßig in Grade-A tätig sind, nur nach Grade-B-Grenzwerten beurteilt wurden.

Ein besonders kritischer Fall war, dass bei der Abfüllung eines Batches (US-Charge)  auf dem Unterarm eines Operators eine nicht zu vernachlässigende Zahl KBE von Corynebacterium tuberculostearicum gefunden wurden, obwohl dieser direkt im Grade-A-Umfeld gearbeitet hatte.
 Trotz dieses deutlichen Befunds kam die firmeninterne Abweichungsbewertung zu dem Ergebnis, dass sowohl aseptische Praxis als auch Umgebungsbedingungen „compliant“ gewesen seien. Die FDA kritisiert hierzu:

• Die Monitoring-Grenzwerte orientieren sich nicht an der tatsächlichen Grade-A-Exposition und dem realen Risiko, sondern an formalen Bereichsbezeichnungen.
• Es fehlt eine gründliche Ursachenanalyse für die Kontamination und eine systematische Bewertung, ob die betroffene Charge oder weitere Chargen, an denen der Mitarbeiter beteiligt war, ein erhöhtes Sterilitätsrisiko aufweisen.
• Nachweise für implementierte Korrekturmaßnahmen (z. B. geänderte Monitoring-Spezifikationen, verbesserte Überwachung, Interimsmaßnahmen) werden nicht überzeugend erbracht.

3. Reinigung, Desinfektion und Anlagenzustand im aseptischen Bereich

Im Bereich Reinigung/Desinfektion und technischer Zustand der Anlagen sieht die FDA grundlegende Defizite im aseptischen Design sowie in der praktischen Umsetzung der Hygienestrategie. Zentrale Punkte sind:

Kritisches Equipmentdesign (Stopperbowl):

• Produktberührte Teile der Stopperzuführung sind fest verbaut und nicht demontierbar; eine vollständig validierbare Reinigung und Sterilisation aller Kontaktflächen ist dadurch nicht sichergestellt.

Mangelhafte Transport- und Desinfektionsstrategie für Teile:

• Equipment wird in Grad- C desinfiziert, durch Grade-B transportiert und anschließend in Grade-A installiert, ohne eine letzte, zeitnahe Desinfektion direkt vor dem Einbringen in den kritischen Bereich.
• Es fehlt eine saubere Dokumentation, wann genau desinfiziert wurde und wie lange diese Desinfektion gültig ist; validierte Haltezeiten nach Desinfektion existieren nicht.

Unzureichende sporozide Behandlung und fehlende Wirksamkeitsnachweise:

• Im Grade-A-Füllbereich werden Oberflächen nicht routinemäßig mit einem Sporizid behandelt.
• Validierte Wirksamkeitsstudien (Disinfection Efficacy Studies) für alle relevanten Oberflächenmaterialien – insbesondere (b)(4)-Komponenten – liegen nicht vollständig vor.

 Auffälliger Anlagenverschleiß und schwaches Preventive-Maintenance-Programm:

• Inspektoren fanden sichtbare Kratzer, (b)(4) und Verschleiß an wichtigen Komponenten der aseptischen Füll- und Verschließlinien.
• Diese Mängel waren im vorbeugenden Wartungsprogramm weder erkannt noch adressiert worden, was auf eine unzureichende „technische Wachsamkeit“ und ein ineffektives PM-System hinweist.

Die Firma hat zwar zugesagt, ein neues demontierbares Stopperbowl-Teil zu entwickeln, Dekontaminationsmaßnahmen zu verstärken, sporozide Behandlungen zu etablieren, externe Validierungen durchzuführen und SOPs zu überarbeiten. Die FDA bemängelt jedoch, dass:

• belastbare Implementierungsnachweise (validierte Protokolle, überarbeitete Verfahren, Nachweise der Umsetzung) fehlen,
• keine umfassende Risikoanalyse vorliegt, ob bereits für den US-Markt produzierte sterile Produkte von den Mängeln betroffen sein könnten,
• die vorgeschlagene Häufigkeit sporozider Anwendungen nicht wissenschaftlich plausibel begründet wird und
• das vorbeugende Wartungskonzept nicht überzeugend darlegt, wie zukünftig offensichtliche Schäden frühzeitig erkannt und behoben werden sollen.

4. Reinigung nicht dedizierter Anlagen und Kreuzkontamination

Zusätzlich zu den aseptischen Anlagen beschreibt der Warning Letter erhebliche Schwächen bei der Reinigung nicht dedizierter Ausrüstung, die für verschiedene Humanarzneimittel genutzt wird. Die FDA fand z.B. Rückstände an Dichtungen und im Inneren des Equipments; analytische Tests bestätigten Rückstände aus früheren Produktionen.
Auch wenn das Unternehmen später argumentiert, es handele sich um einen Hilfsstoff, der in mehreren Produkten verwendet werde, wertet die FDA diesen Befund grundsätzlich als Nachweis für eine nicht ausreichend wirksame, reproduzierbare Reinigung und damit für ein relevant erhöhtes Kreuzkontaminationsrisiko – auch mit anderen Wirkstoffen, die nicht explizit untersucht wurden.

Die Behörde kritisiert insbesondere, dass:

• keine umfassende Bewertung aller auf dieser Mehrzweckanlage hergestellten Chargen im Markt (innerhalb der Laufzeit) vorgelegt wurde,
• keine Daten existieren, die belegen, dass die Reinigungsverfahren in der Lage sind, APIs und Hilfsstoffe zuverlässig unter validierten Grenzwerten zu entfernen,
• ein strukturierter, auf Lebenszyklus-Betrachtung basierender CAPA-Plan für das Cleaning-Programm fehlt.

Gefordert werden daher u. a. Prüfungen von Rückstellmustern betroffener Chargen (inklusive der jeweils verarbeiteten Wirkstoffe), eine umfassende Bewertung der Reinigungsprozesse und ein detaillierter CAPA-Plan mit konkreten Verbesserungen und Zeitachsen.

5. Weitere Mängel

Darüber hinaus wurden auch die Smoke Studies bemängelt, die z.B. zeigten, dass Airflow-Visualisierungen an der Grade-A-Abfülllinie keine saubere unidirektionale Strömung zeigen, sondern Stagnationszonen, aufwärtsgerichtete Luftströme und turbulente Bereiche, insbesondere im Interventions- und Stoppertransportbereich.  Auch die Media-Fill-Programme bildeten die tatsächlichen Betriebsbedingungen und insbesondere die Häufigkeit und Art kritischer Eingriffe nicht realistisch ab. Im letzten Punkt wurden außerdem noch Mängel bei Computerthemen nach  21 CFR 211.68 aufgelistet, die überschriebene Daten und damit eine fehlende Datenintegrität beinhalteten.

Weitere Details finden Sie direkt im Warning Letter der FDA.