Lieferantenqualifizierung und Quality Oversight: FDA Warning Letter mit kritischen Mängeln

Ein in Florida ansässiger Pharmahändler, der hauptsächlich im Großhandel mit pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) tätig ist, hat einen Warning Letter der FDA erhalten. Grund waren Mängel im System des Unternehmens zur Bewertung und Qualifizierung von Wirkstoff-Lieferanten. Insbesondere versäumte es die Qualitätsabteilung (Quality Unit, QU), Lieferanteninformationen angemessen zu überprüfen, Unstimmigkeiten zu untersuchen und sicherzustellen, dass die vertraglichen Qualitätsanforderungen erfüllt waren, bevor ein Lieferant genehmigt und re-qualifiziert wurde.

Was war passiert?

Mängel bei der Lieferantenqualifizierung

Das Unternehmen bezog Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredients, APIs) von einem Lieferanten, der "genehmigt" und anschließend "re- qualifiziert" worden war. Im Rahmen des Lieferantenqualifizierungsprozesses füllte der Lieferant Fragebögen zu seiner Historie behördlicher Inspektionen aus. Die Fragebögen enthielten jedoch widersprüchliche Informationen. In einem Fragebogen gab der Lieferant an, dass er von der FDA mit einem "zufriedenstellenden" Ergebnis inspiziert worden sei, obwohl die Aufzeichnungen der FDA zeigen, dass keine solche Inspektion stattgefunden hatte. In einem späteren Fragebogen gab der Lieferant an, dass er keiner behördlichen Inspektion unterzogen worden sei. Das Unternehmen untersuchte oder klärte diese Diskrepanz nicht, bevor es den Lieferanten erneut qualifizierte.

Darüber hinaus sah die Qualitätsvereinbarung mit diesem Lieferanten die Bereitstellung laufender und jährlicher Stabilitätsdaten vor, die gemäß einem genehmigten Stabilitätsprotokoll erstellt wurden. Bei einer anschließenden FDA-Inspektion des Lieferanten stellten die Ermittler jedoch fest, dass die Anlage über keine Stabilitätskammern und keine Stabilitäts- oder Reserveproben verfügte.

Trotz dieser Mängel qualifizierte das Unternehmen den Lieferanten weiterhin und importierte und vertrieb API-Chargen, die im Rahmen der Qualitätsvereinbarung bezogen wurden.

Die Antwort des Unternehmens auf die nach der Inspektion ausgestellte "Form 483" wurde als unzureichend angesehen, da es diese Mängel nicht als systemische Fehler des Lieferantenqualifizierungsprozesses anerkannte. Die FDA stellte außerdem fest, dass ähnliche Compliance-Bedenken bei anderen API-Lieferanten bestanden, die zuvor von dem Unternehmen genutzt wurden, was die Bedenken der Aufsichtsbehörden hinsichtlich der Effektivität des Lieferantenüberwachungsprogramms verstärkte.

Mängel bei Quality Oversight und Lieferantenüberwachung

Die Inspektion ergab ferner, dass die Qualitätsabteilung (QU) des Unternehmens die Untersuchung von Reklamationen nicht angemessen überwachte und deren Auswirkungen auf die Lieferantenqualifizierung und die laufende Lieferantenüberwachung nicht bewertete.
Die QU versäumte es, sicherzustellen, dass Beschwerden angemessen untersucht wurden. Beispielsweise erhielt das Unternehmen Beschwerden von zwei Kunden über das Vorhandensein schwarzer Partikel in einer API-Charge. Diese Charge war wiederholt an mehrere Kunden ausgeliefert worden. Obwohl das Unternehmen den Restbestand der betroffenen Charge an den Hersteller zurückgab, versäumte es die QU:

• alle Kunden zu kontaktieren, die die betroffene Charge erhalten hatten,
• festzustellen, ob ähnliche Beschwerden bei anderen Kunden aufgetreten waren, oder
• zu bewerten, ob das Problem auch andere Chargen desselben Lieferanten betreffen könnte.

In seiner Antwort erklärte das Unternehmen, dass der Lieferant die Partikel auf Ablagerungen von Geräten während der Herstellung zurückführte und sie als "technisch unvermeidbare Partikel" einstufte, die die Produktqualität nicht beeinträchtigten. Diese Erklärung wurde vom Unternehmen ohne kritische Bewertung akzeptiert.

Der QU stützte sich auf die Einschätzung des Lieferanten und teilte den beiden Kunden, die sich beschwert hatten, mit, dass die Partikel manuell entfernt werden könnten. Eine manuelle Entfernung sichtbarer Partikel durch Kunden ist jedoch gemäß CGMP keine akzeptable Kontrollmaßnahme und gewährleistet nicht, dass der Wirkstoff die erforderlichen Qualitäts- und Reinheitsstandards erfüllt.

Bemerkenswert ist, dass der QU trotz der Akzeptanz der Schlussfolgerung des Lieferanten beschloss, den Restbestand der betroffenen Charge an den Hersteller zurückzusenden, was darauf hindeutet, dass intern erkannt wurde, dass das Problem nicht angemessen gelöst worden war.

Versäumnis, die Qualifizierung des Lieferanten und die Kontinuität der Lieferung neu zu bewerten

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die QU bewertet hat, ob die Antwort des Lieferanten auf ein mangelndes Verständnis der CGMP-Anforderungen zurückzuführen war oder ob eine weitere Beschaffung bei diesem Lieferanten angemessen war. Das Unternehmen vertrieb weiterhin eine weitere Charge desselben Wirkstoffs, bevor der Lieferant Korrekturmaßnahmen zur Behebung des Problems mit den Anlagen hätte umsetzen können.

Dies zeigt, dass es versäumt wurde, das Beschwerdemanagement mit der erneuten Qualifizierung des Lieferanten und der laufenden Überwachung der Lieferantenleistung zu verknüpfen.

Mängel bei Rückrufen und bei der Kommunikation mit Lieferanten

Darüber hinaus waren in dem Rückrufverfahren des Unternehmens die Verantwortlichkeiten für die Handhabung von durch Lieferanten initiierten Rückrufen und die Benachrichtigung nachgelagerter Kunden nicht klar definiert. Nachdem das Unternehmen die Mitteilung über den freiwilligen Rückruf des Lieferanten aufgrund von durch die FDA festgestellten Verstößen erhalten hatte, stellte es alle verbleibenden Bestände unter Quarantäne und sendete sie an den Lieferanten zurück. Es gibt jedoch keine dokumentierten Beweise dafür, dass die QU alle Kunden benachrichtigt hat, die von diesem Lieferanten hergestellte Wirkstoffe erhalten hatten. Das Fehlen von Unterlagen deutet auf eine unzureichende Qualitätskontrolle der Rückrufkommunikation und der Rückrufeffektivität hin.