Kreuzkontamination im Dampf-Sterilisator bei US-amerikanischem Sterilhersteller

Im Oktober stellte die US FDA einem US-amerikanischem Pharmahersteller aufgrund zahlreicher GMP-Verstöße einen Warning Letter aus. In der Inspektion, die bereits von März bis April 2022 erfolgt war, waren zahlreiche Mängel aufgefallen. Wesentliche Gründe für die Warning Letter sind hierbei Kreuzkontamination (cross contamination) sowie mikrobiologische Kontaminationen von Produkten.

Zusätzlich zu den Inspektionsmängeln mahnt die FDA an, dass der Hersteller trotz Kenntnis der Produktkontamination keinen NDA Field Altert ausgelöst hat, wie es in den USA per Gesetzt vorgegeben ist.

Kreuzkontamination

Bei Analysen war der Pharmafirma aufgefallen, dass es in einem gemeinsam verwendeten Dampfsterilisator bei drei Chargen zu einer Kreuzkontamination zwischen eigenem und extern produzierten Produkten gekommen war. Als Ursache wurde Permeabilität der Verpackungsmaterialien angegeben.

Es wurden Mängel Container-/Closure-System für Infusionsbeutel festgestellt, darunter eine hohe Durchlässigkeit des Materials, die eine Kontamination des Autoklaven und ein Eindringen in die Behälter nachfolgender Chargen von Arzneimitteln ermöglicht, die in der gemeinsamen genutzten Sterilisationseinheit hergestellt wurden.
Eingeleitet wurde eine Untersuchung bereits im April 2021, die Verfahrensweise wurde aber unverändert weitergeführt. Auch Ansatz und Blow-Fill-Seal (BFS) Abfüllmaschinen werden vom Hersteller als Multipurpose Equipment eingesetzt. Erst durch die FDA-Inspektion, ca. ein Jahr später, wurden weitere Maßnahmen eingeleitet. Die FDA bemängelt, dass durch das Versäumnis einer rechtzeitigen und umfassenden Untersuchung, das Ausmaß der Gefahr einer Kreuzkontamination der vermarkteten Arzneimittel nicht erkannt werden konnte.

In einem Antwortschreiben nennt die Pharmafirma die gemessene Kreuzkontamination vernachlässigbar. Außerdem würden jetzt Sterilisierzyklen zwischen verschiedenen Produkten gefahren, um die Dampfsterilisator zu "reinigen". Die FDA ist mit der Antwort nicht einverstanden.

Die Untersuchung berücksichtigt nicht die Mängel des Container-/Closure-Systems (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Materialqualität und die Kompatibilität mit dem Herstellungsprozess). Es gibt keine Beleg für einen angemessenen Schutz gegen das Aus- und Eindringen von Kreuzkontaminationen. Zudem fehlt der FDA die Verpflichtung, das Container-/Closure-Systems auf die Qualität der Rohstoffe und die Zuverlässigkeit der Lieferanten zu überprüfen. Darüber hinaus wird in der Untersuchung die Auswirkung der Durchlässigkeit des Materials auf die Sicherstellung der Sterilität der Produkte nicht berücksichtigt.

FDA bemängelt auch mikrobielle Kontamination

Es kam zu zwei Fehlern beim Media Fill, bei denen Pseudomonas aeruginosa in Ihrem BFS-Dornkühlwasser nachgewiesen wurde. Laut FDA ist höchst untypisch, dass gramnegative Mikroben in der aseptischen Produktionsreinraumumgebung oder im Media Fill nachgewiesen werden. So wurde zum Beispiel in einem Media Fill Pseudomonas aeruginosa in einer großen Anzahl trüber Einheiten nachgewiesen. Der Sterilhersteller führte daraufhin einen einzigen erneuten Media-Fill durch, um das BFS-Equipment für die Produktion zu requalifizieren, nachdem das Wasserleck am Dorn repariert worden war. Gemäß FDA ist ein einziger Media-Fill nicht ausreichend, um die Requalifizierung der aseptischen Verfahren zu belegen. In dieser Situation sollte eine umfassende CAPA-Untersuchung durchgeführt werden, gefolgt von drei erfolgreichen und aufeinanderfolgenden Läufen, um den aseptischen Prozess zu requalifizieren.

Und auch an anderen Stellen wurde Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen, unter anderem beim routinemäßigen Umgebungsmonitoring und in Proben des Wassersystems. So wurden beispielsweise nach der Wartung des WFI-Systems mehrere Fälle von Pseudomonas aeruginosa und anderen Keimarten festgestellt, darunter sieben Proben, die zu stark verkeimt für eine Auszählung waren. Der Pharmahersteller führte die Ergebnisse auf einen Laborfehler zurück, erklärte die Ergebnisse für ungültig, ohne allerdings eindeutige Beweise für einen Laborfehler als Ursache liefern zu können (Proben aus dem kritischen ISO 5 Bereich sollten normalerweise keine mikrobiologischen Verunreinigungen aufweisen).

Mängel beim Umgebungsmonitoring

Die FDA beschreibt in ihrem Warning Letter noch weitere GMP-Mängel im Sterilbereich. So ist das Umgebungsmonitoring fehlerhaft, genauer gesagt die Aktionswerte für den ISO 5, also den aseptischen Kernbereich. Durch die falschen Grenzwerte wurden drei von sechs Grenzüberschreitungen nicht untersucht.

Die Beprobung der BFS-Abfüllmaschinen zur Überwachung der lebensfähigen und nicht lebensfähigen mit aktiver Luftkeimsammlung ist laut FDA ebenfalls mangelhaft. So hat der Hersteller nicht nachgewiesen, dass die für die Probenahme verwendete Methode (z. B. die Verwendung von Schläuchen mit einer entsprechenden Länge) eine aussagekräftige und repräsentative Stichprobe der Bedingungen während der Produktion liefert.
Der Luftprobenschlauch wurde zwischen dem Türpfosten und der Tür zum BFS eingeklemmt, wodurch der Luftstrom zum Probenahmegerät möglicherweise unterbrochen wurde. Die Beschreibung des Probenahmeverfahrens ist der FDA ebenfalls ungenügend.

Lesen Sie auch den gesamten Warning Letter der FDA an Nephron SC im Original.