Kontamination mit "Objectionable Microorganisms" führt zu Warning Letter

Im Herbst 2025 erfolgte eine FDA-Inspektion bei Medical Products Laboratories, Inc. (Philadelphia). Im Rahmen der Inspektion stellte die FDA eine Reihe signifikanter CGMP-Verstöße (21 CFR 210/211) fest, weshalb die betroffenen Produkte gemäß FD&C Act 501(a)(2)(B) als verfälscht („adulterated“) gelten. Darüber hinaus kam es in mehreren Fällen zur Herstellung/Distribution von „unapproved new drugs“, also zu einem Verstoß gegen FD&C Act 301(d) und 505(a).

CGMP Violations

Unzureichende Verfahren zur Vermeidung „objectionable microorganisms“ bei nicht-sterilen Produkten (21 CFR 211.113(a))

Was die FDA beobachtet/beanstandet:

• Für die hergestellten Produkte (z. B. nicht-sterile OTC-Produkte) wurden keine ausreichenden Verfahren zur Vermeidung mikrobieller Kontamination etabliert bzw. vorhandene Verfahren nicht befolgt
• Grobe Kontaminationen bei Fertigwarenprüfungen: Mehrere Lots wurden mit TAMC = TNTC und TYMC = TNTC getestet, also „too numerous to count“.
• Bei der Untersuchung der fehlerhaften Ergebnisse einer Charge ergab sich, dass die Kontamination von einer der verwendeten Komponenten stammte bzw. aus einer Mischung, die diese Komponente beinhaltete. Allerdings wurden die OOL-Ergebnisse nicht ausreichend in der Untersuchung (Investigation) berücksichtigt.

Anschließend wurden Chargen der Arzneimittel auf Grundlage der Ergebnisse einer Behandlung mit anschließender Nachprobenahme freigegeben. Die durchgeführten Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) als Reaktion auf die mikrobiologische Kontamination umfassten eine Überarbeitung der Arzneimittelformulierung, stellten jedoch keinen Ersatz für einen umfassenden Ansatz zur Verhinderung der Kontamination der Arzneimittel durch unerwünschte Mikroorganismen dar. Sie können zudem nicht als Mittel zur Verringerung der Bioburden während des Herstellungsprozesses herangezogen werden.

Die FDA stellt weiterhin fest, dass die Antwort der Firma auf die festgestellten Mängel nicht ausreichend erkennen lässt, wie Nachbearbeitungen im Kontaminationsfall künftig verhindert werden und wie entsprechende Kontaminationen insgesamt vermieden werden sollen. Auch die vorgelegte Risikoabschätzung, auf deren Grundlage zwei Chargen freigegeben wurden, ist für eine Betrachtung aller betroffenen Produkte sowie für eine belastbare Freigabeentscheidung nicht ausreichend und nicht schlüssig. Darüber hinaus geht aus der Antwort nicht hervor, ob weitere Bakterienarten vorhanden waren. Es wurden außerdem keine Belege vorgelegt, die die Behauptung stützen, dass das Wachstum auf den Gesamt-Hefe- und Schimmelpilzplatten ausschließlich bakterieller Natur war.

Dieses negative Muster mikrobiologischer Kontamination in den Arzneimitteln zeugt nach Einschätzung der FDA von einer erheblichen Nichteinhaltung der CGMP-Vorgaben. Ungelöste Herstellungs- und Qualitätsprobleme können eine erhebliche Gefahr für Patienten darstellen.

Forderungen der FDA

Unabhängige, umfassende Bewertung von Design und Kontrolle der Herstelloperationen mit Fokus auf mikrobiologische Gefahren.

Risikobewertung zu bereits distribuierten Produkten mit potenziell „objectionable contamination“ inkl. Maßnahmen (z. B. Kundeninformation/Recall).

Vollständige Untersuchungen aller betroffenen/verdächtigen Chargen (auch wenn später „invalidiert“) inkl. Root Cause.

Produkt-spezifische mikrobiologische Freigabespezifikationen:
 - Gesamtkeimzahlen + Identifizierung der Bioburden zur Erkennung objectionable organisms.

Retain-Testing-Programm:
- Zusammenfassung der Ergebnisse für alle Chargen mit OOS/OOL/OOT,
- zusätzlich Tests aus betroffenen Zeiträumen,
- Bei Failures: geplante Korrekturmaßnahmen inkl. Notifications/Recalls.

Sanierungsplan (Remediation) für das System:
- Schwachstellenanalyse (u. a. Temperatur, Material, Gefälle, Dead-legs, Stagnationspunkte, Fittings, Fließgeschwindigkeit),
- Passende mikrobiologische Grenzwerte je nach Verwendungszweck,
- Risikobewertung für Auswirkungen der Systemprobleme auf alle noch haltbaren Lots + Maßnahmen.

Weitere Punkte des Warning Letters

• Unzureichende Prozess und Produktionskontrolle und Prozessvalidierungen
• Unzureichende Untersuchungen von OOS/OOL auch in Bezug auf Stabilität
• Unzureichendes Stabilitätsprogramm
• Unapproved New Drug Violations (rechtliche Beanstandung außerhalb reiner CGMP)

Weitere Details und Empfehlungen der FDA finde sich direkt im Warning Letter.