Keine Validierung, keine Kontrollen und keine geeigneten Räume und Geräte - Umfassender Warning Letter

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA stellte nach einer Inspektion im August 2025 bei der Bio-Medical Pharmaceutical Manufacturing Corporation in Houston erhebliche Verstöße gegen die Current Good Manufacturing Practice (CGMP) fest. Darüber hinaus wurden Verstöße gegen gesetzliche Anforderungen zur Arzneimittelregistrierung und -listung festgestellt. Die in der Folge der Inspektion vom Unternehmen vorgelegten Antworten auf die Inspektionsergebnisse wurden von der FDA als unzureichend bewertet.

1. Mängel bei steriler Herstellung und Kontaminationskontrolle

Die FDA stellte fest, dass das Unternehmen keine geeigneten Verfahren, Anlagen und Kontrollen implementiert hatte, um mikrobiologische Kontamination bei als steril deklarierten Arzneimitteln zu verhindern.

Zentrale Feststellungen:

• Es fehlten validierte aseptische und/oder Sterilisationsprozesse.
• Die Herstellung erfolgte ohne geeignete Reinraumklassifizierung (z. B. keine ISO-5-Bedingungen für aseptische Abfüllung).
• Weder gab es Gerätschaften für, noch erfolgte die Durchführung von Umgebungskontrollen
• Die Produktionsumgebung wurde als unhygienisch und ungeeignet für sterile Produkte bewertet (z. B. unsaubere Oberflächen, unzureichende Anlagenhygiene, ungeeignete Aufstellung von Abfüllleitungen).

Bewertung der FDA:
Die bestehenden Anlagen- und Prozessdesigns seien nicht geeignet, Sterilität sicherzustellen. Die eingereichten Korrekturmaßnahmen enthielten keinen ausreichenden Maßnahmenplan zur Gewährleistung steriler Herstellungsbedingungen. Deshalb soll eine umfassende Risikobewertung aller potenziellen Kontaminationsquellen in den aseptischen Prozessen, der Ausrüstung und den Einrichtungen durchgeführt werden, einschließlich einer unabhängigen Bewertung. Dabei sollen insbesondere menschliche Eingriffe im ISO-5-Bereich, die Platzierung und Ergonomie der Ausrüstung, die Luftqualität, das Anlagenlayout sowie Personal- und Materialflüsse berücksichtigt werden.

Auf Basis dieser Bewertung ist ein detaillierter Maßnahmenplan mit Zeitvorgaben vorzulegen, der konkrete Verbesserungen an Design und Kontrolle der aseptischen Herstellung beschreibt. Zudem soll bewertet werden, ob eine terminale Sterilisation der betroffenen Arzneimittelprodukte möglich ist.

2. Unzureichende Ausrüstung, Prozessvalidierung und Reinigung

Die FDA stellte umfassende Defizite in Bezug auf Ausrüstung, Prozesskontrolle, Validierung und Reinigung fest.

a) Ungeeignete Ausrüstung und Systemdesign

• Das eingesetzte System zur Herstellung und Verarbeitung von Komponenten war konstruktiv ungeeignet und unzureichend gewartet.
• Konstruktionsmängel (z. B. Totleitungen und stagnierende Bereiche) begünstigten Biofilmbildung und mikrobielles Wachstum.
• Es fehlten angemessene Validierung, Wartung, mikrobiologische Überwachung und Prüfkonzepte.
• Die vorgeschlagenen Korrekturmaßnahmen beinhalteten keine vollständige Erneuerung und Validierung des Systems.

b) Fehlende Prozessvalidierung

• Es lagen keine ausreichenden Qualifizierungen von Anlagen und Prozessen vor.
• Die vorgelegten Validierungsnachweise für Sterilisationsprozesse wurden als grundlegend fehlerhaft bewertet.
• Wichtige Elemente einer validierten sterilen Herstellung (z. B. geeignete Umweltbedingungen, robuste Prozesskontrollen, Batch-Sterilitätstests) fehlten.
• Herstellungsprozesse waren nicht über den gesamten Lebenszyklus validiert oder überwacht.

c) Fehlende Reinigungsvalidierung und Risiko von Kreuzkontamination

• Sterile und nicht sterile Produkte sowie Kosmetika wurden auf nicht dedizierten Anlagen hergestellt.
• Es lagen keine validierten Reinigungsverfahren vor, die eine zuverlässige Entfernung von Rückständen und Wirkstoffen belegen.
• Verwendete Desinfektionsverfahren enthielten keine validierten Parameter wie Kontaktzeiten, Konzentrationen oder Rückstandskontrollen.
• Dadurch bestand ein erhebliches Risiko von Kreuzkontamination zwischen Produkten.

Bewertung der FDA:
Das Unternehmen verfügte über kein belastbares Validierungs-, Wartungs- und Reinigungsprogramm, um die gleichbleibende Produktqualität sicherzustellen. Das Unternehmen soll einen umfassenden Maßnahmen- und Korrekturplan (CAPA) vorlegen, der eine wirksame Überwachung von Anlagen, Ausrüstung und Herstellungsprozessen sicherstellt. Dazu gehören insbesondere Verbesserungen bei Wartung, Instandhaltung, technischer Ausstattung sowie Managementkontrollen.

Zudem sind ein detaillierter Sanierungs- und Validierungsplan für das verwendete System, einschließlich neuer Validierungsberichte, mikrobiologischer Grenzwerte, möglicher Endotoxinprüfungen und einer Risikoanalyse für bereits im Markt befindliche Chargen einzureichen.

Weiterhin fordert die FDA ein vollständiges Validierungsprogramm über den gesamten Produktlebenszyklus, einschließlich Zeitplänen für Prozessqualifizierungen, Risikoanalysen für bereits hergestellte Produkte sowie Programme zur Qualifizierung von Anlagen und Prozessen.

Schließlich soll das Unternehmen einen überarbeiteten Reinigungs- und Desinfektionsplan inklusive Reinigungsvalidierung, Worst-Case-Betrachtungen, Verbesserungen der Verfahren sowie aktualisierte SOPs und Anforderungen im Änderungsmanagement für neue Anlagen oder Produkte vorlegen.

3. Unzureichende Qualitätskontrolle und Freigabeprüfungen

Die FDA stellte fest, dass das Unternehmen keine ausreichenden Laboruntersuchungen zur Chargenfreigabe durchführte.

Zentrale Feststellungen:

• Es fehlten Sterilitätsprüfungen für sterile Produkte vor der Chargenfreigabe.
• Nicht sterile Produkte wurden nicht ausreichend auf mikrobiologische Belastung geprüft.
• Chemische und mikrobiologische Endkontrollen waren unvollständig oder ungeeignet.
• Testmethoden und -parameter (z. B. Medien, Inkubationsbedingungen, Stichprobenumfang) waren nicht angemessen validiert.
• Es erfolgte keine retrospektive Risikoanalyse für bereits freigegebene Chargen ohne ausreichende Prüfung.

Bewertung der FDA:
Ohne vollständige Freigabeprüfungen bestehe keine ausreichende wissenschaftliche Grundlage, um die Qualität, Sicherheit und Konformität der Produkte zu gewährleisten. Das Unternehmen soll eine umfassende, unabhängige Bewertung seines Laborsystems (inkl. Verfahren, Methoden, Ausrüstung, Dokumentation und Qualifikation des Personals) durchführen und darauf basierend einen detaillierten Verbesserungsplan vorlegen.

Zudem ist eine vollständige Übersicht der chemischen und mikrobiologischen Spezifikationen und Prüfmethoden für die Chargenfreigabe einzureichen. Darüber hinaus fordert die FDA einen Maßnahmenplan mit Zeitrahmen für vollständige Nachtests (chemisch und mikrobiologisch) von Rückstellmustern aller noch haltbaren, in den USA vertriebenen Chargen sowie eine Zusammenfassung der Testergebnisse. Bei festgestellten Qualitätsmängeln sind umgehend Maßnahmen wie Kundenbenachrichtigungen oder Produktrückrufe einzuleiten.

4. Verstöße gegen Arzneimittelregistrierung und -listung

Die FDA stellte fest, dass ein hergestelltes Arzneimittel nicht ordnungsgemäß im elektronischen Registrierungssystem gemeldet wurde. Dies stellt einen Verstoß gegen gesetzliche Meldepflichten dar und kann Auswirkungen auf Inspektionen, Lieferkettensicherheit und Marktüberwachung haben.

5. Rückruf und Aussetzung der Distribution

Nach Gesprächen mit der FDA wurde empfohlen:

• Betroffene Produkte vom US-Markt zu nehmen,
• Die weitere Distribution auszusetzen.

6. Empfehlung zur Beauftragung eines externen CGMP-Beraters

Aufgrund der Schwere und Systematik der festgestellten Mängel empfahl die FDA die Einbindung eines qualifizierten externen Beraters zur umfassenden Bewertung der Qualitätssysteme und zur Umsetzung wirksamer CAPA-Maßnahmen. Die Verantwortung für die Einhaltung der regulatorischen Anforderungen verbleibt jedoch bei der Unternehmensleitung.

7. Hinweise zu kosmetischen Produkten

Ergänzend wies die FDA  darauf hin, dass auch vom Unternehmen hergestellte kosmetische Produkte den geltenden gesetzlichen Anforderungen sowie den neuen Vorgaben des Modernization of Cosmetics Regulation Act entsprechen müssen.

Den vollständigen Warning Letter mit weiteren Details finden Sie auf der Webseite der FDA.