Informationspflichten und Verantwortlichkeiten der CEP-Halter - das neue Public Document des EDQM

Zulassungsinhaber und Antragsteller sind auf eine gute Zusammenarbeit mit ihren Lieferanten für die pharmazeutischen Wirkstoffe angewiesen. Diese besitzen in der Regel ein Certificate of Suitability, CEP sowie alle wichtigen Informationen rund um den Wirkstoff. Im Idealfall werden diese Informationen rechtzeitig und vollständig an die Zulassungsinhaber weitergegeben; allerdings trifft das nicht immer zu. Im Zuge des Nitrosamin-Skandals traten die Defizite im Informationsfluss zwischen den beiden wichtigen Playern der Pharmabranche, den Marketing Authorisation Holders (MAHs) und den CEP-Haltern deutlich zutage: Zulassungsinhaber, die sich aufgrund von Nitrosamin-Verunreinigungen in ihren Produkten gezwungen sahen, eine Änderungsanzeige einzureichen oder Zulassungs-Antragsteller, die aktuelle CEPs mit Informationen zu Nitrosamin-Verunreinigungen des Wirkstoffs für die Zusammenstellung ihres Dossiers benötigten, vergeudeten wegen ineffizienter Kommunikation viel Zeit.

Das EDQM sah sich durch diese häufig auftretenden Szenarien veranlasst, im Januar 2022 ein Public Document zu veröffentlichen. Es trägt den Titel "CEP holders responsibilities towards their customers" und stellt klar, in welchen Punkten ein CEP-Halter gegenüber seinen Kunden in der Pflicht steht. Dabei stützt sich das Public Document auf das regulatorische Rahmenwerk, das im wesentlichen aus folgenden Dokumenten besteht:

• EU Directive 2001/83/EC
• ICH Q7 / EU GMP Guide Part II

Das Public Document führt weitere Regularien zu diesem Thema an wie z.B. die Guidance 11 "Drug Master Files and Certificates of Suitability of a Monograph of the European Pharmacopoeia for drug substances" der Australischen Behörde TGA.

EDQM definiert Pflichten und Verantwortlichkeiten von CEP-Haltern

Das EDQM definiert nun in diesem Dokument in folgenden sechs Punkten die Pflichten und Verantwortlichkeiten von CEP-Haltern gegenüber ihren Kunden, den Zulassungsinhabern oder Antragstellern (MAHs):

• Den MAHs sind rechtzeitig die jeweils aktuellen CEPs zur Verfügung zu stellen.
• Den MAHs müssen wesentliche Informationen, die nicht aus dem CEP oder dessen Annexen hervorgehen, zugänglich sein. Diese wesentlichen Informationen umfassen alles, was die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit betrifft, wie z.B. Risikobewertungen in Bezug auf Nitrosamin-Verunreinigungen, Element-Verunreinigungen etc. oder die Syntheseroute des Wirkstoffs, sofern die zuvor genannten Kriterien direkt davon betroffen sind.
• Die MAHs müssen in der Lage sein, jede vom CEP-Halter bzw. Wirkstoffhersteller eingeführte Änderung in der Herstellung des Wirkstoffs hinsichtlich der Kritikalität zu bewerten. Daher müssen CEP-Halter den MAHs ausnahmslos jede Änderung rechtzeitig mitteilen, gleichgültig, ob diese eine Revision des CEPs zur Folge hat oder nicht.
• Jedwede Änderung des CEP-Status (Stilllegung, Ungültigkeit gemäß des Ablaufdatums, Aberkennung) muss den MAHs unverzüglich unter Angabe der Gründe (z.B. Qualitätsdefekte wegen Nitrosamin-Verunreinigungen) mitgeteilt werden, da dies ein zulassungsrelevanter Tatbestand von zentraler Bedeutung ist.
• CEP-Halter müssen die Integrität der Daten aus der Prozessentwicklung, aus GMP-Maßnahmen und aus regulatorischen Vorgängen sicherstellen; diese Daten müssen vertrauenswürdig, vollständig und korrekt sein.
• Ausgelagerte Aktivitäten oder Dienstleistungen, z.B. die Herstellung von Intermediaten, Qualitätskontrolle des Wirkstoffs durch ein Auftragslabor oder die Wiedergewinnung von Lösungsmitteln, müssen unter der Kontrolle des CEP-Halters stehen. Ein geeignetes Instrument hierfür sind technische Qualitätsvereinbarungen mit klarer Regelung der Verantwortungsabgrenzung.

Nach Einschätzung des EDQM besteht bei manchen CEP-Haltern Unkenntnis in Bezug auf ihre Pflichten gegenüber ihren Kunden, was der Anlass  zur Veröffentlichung dieses Public Documents darstellte - so die Aussage in der Einleitung des Public Document . Die Klarstellung in diesem Dokument sollte nun alle Unsicherheiten im Verhältnis MAH/CEP-Halten weitgehend beseitigen.