Guideline "ICH Q3D - Elemental Impurities" als Step 4-Dokument veröffentlicht!
Melden Sie sich jetzt an für
den kostenlosen GMP-Newsletter
Am 19. Dezember 2014 erschien die Guideline "ICH Q3D - Elemental Impurities" auf der Webseite der ICH - beinahe anderthalb Jahre nach Veröffentlichung des Entwurfs (Step 2b-Dokument) am 5. August 2013. Zahlreiche Kommentare verschiedener Verbände zu der Guideline und die endgültige Festlegung der maximal erlaubten Tagesgrenzwerte ("permitted daily exposure" - PDE) für die jeweiligen Metalle beanspruchten mehr Zeit in der Abstimmung und Konsensfindung innerhalb der für die Guideline verantwortlichen Expertengruppe (EWG).
Gegenüber dem Leitlinienentwurf vom August letzten Jahres haben sich die meisten Grenzwerte geändert: Für 17 der insgesamt 24 Elemente gelten strengere PDE-Werte! Die folgende Tabelle zeigt die Grenzwerte dieser Elemente in Bezug auf unterschiedliche Darreichungsformen (in Klammern der im Leitlinienentwurf vom August 2013 angegebene Wert):
| Element | Klasse | Oral [µg/Tag] | Parenteral [µg/Tag] | Inhalativ [µg/Tag] |
| Cadmium (Cd) | 1( 1) | 5 (5,0) | 2 (6,0) | 2 (3,4) |
| Quecksilber (Hg) | 1 (1) | 30 (40) | 3 (4,0) | 1 (1,2) |
| Selen (Se) | 2B (2A) | 150 (170) | 80 (85) | 130 (140) |
| Vanadium (V) | 2A (2A) | 100 (120) | 10 (12) | 1 (1,2) |
| Silber /Ag) | 2B (2B) | 150 (170) | 10 (35) | (siehe 2. Tabelle) |
| Gold (Au) | 2A (2A) | 100 (130) | 100 (130) | 1 (1,3) |
| Iridium (Ir) | 2A (2A) | 100 (1000) | 10 (10) | 1 (1,4) |
| Osmium (Os) | 2A (2A) | 100 (1000) | 10 (10) | 1 (1,4) |
| Platin (Pt) | 2A (2A) | 100 (1000) | 10 (10) | 1 (1,4) |
| Rhodium (Rh) | 2A (2A) | 100 (1000) | 10 (10) | 1 (1,4) |
| Ruthenium (Ru) | 2A (2A) | 100 (1000) | 10 (10) | 1 (1,4) |
| Thallium (Tl) | 2A (2A) | 8 (8,0) | 8 (8,0) | 8 (69) |
| Barium (Ba) | 3 (3) | 1400 (13000) | 700 (13000) | 300 (340) |
| Lithium (Li) | 3 (3) | 550 (780) | 250 (390) | 25 (25) |
| Nickel (Ni) | 2A (3) | 200 (600) | 20 (60) | 5 (6,0) |
| Antimon (Sb) | 3 (3) | 1200 (1200) | 90 (600) | 20 (22) |
| Zinn (Sn) | 3 (3) | 6000 (6400) | 600 (640) | 60 (64) |
Bemerkenswert ist, dass das Metall Nickel nun in eine Klasse mit strengeren Anforderungen bzw. höherer Toxizität eingestuft wurde: Klasse 2A. Die dieser Klasse zugeordneten Elemente erfordern eine Risikobewertung im Fertigarzneimittel, da je nach Syntheseroute bzw. Herstellungsprozess eine hohe Wahrscheinlichkeit der Akkumulation im Endprodukt besteht. Klasse 3, in das Nickel zuvor eingestuft war, umfasst die Elemente, die bei oraler Aufnahme eine relativ niedrige Toxizität aufweisen. Die geänderte Einstufung von Nickel und die damit verbundenen niedrigeren Grenzwerte (ein Drittel des in Q3D Step 2 angegebenen Wertes!) bedeutet für manche Produkte einen höheren Kontrollaufwand, denn Nickel wird vielfach als Katalysator in der Wirkstoffsynthese eingesetzt und ist als Zusatz in metallischen Werkstoffen in vielen Teilen der Produktionsausrüstung zugegen. Auch für Thallium wurde für die inhalative Darreichungsform der Grenzwert deutlich verringert: von 69 auf 8 µg pro Tag! Weitere z.T. drastische Verschärfungen betreffen die Elemente Iridium, Osmium, Rhenium, Ruthenium und Platin, deren aktuelle Grenzwerte für orale Verabreichungsformen nur noch ein Zehntel der in Q3D Step 2 angegebenen Werte betragen. Einige dieser Metalle werden ebenfalls als Katalysatoren in chemischen Synthesen verwendet.
Einige Grenzwerte in der vorliegenden Leitlinie wurden im Vergleich zum Entwurf von 2013 auch gelockert. Folgende 6 Elemente besitzen höhere PDE-Werte:
| Element | Klasse | Oral [µg/Tag] | Parenteral [µg/Tag] | Inhalativ [µg/Tag] |
| Arsen (As) | 1( 1) | 15 (15) | 15 (15) | 2 (1,9) |
| Kobalt (Co) | 2A (2A) | 50 (50) | 5 (5,0) | 3 (2,9) |
| Silber (Ag) | 2B (2B) | (siehe 1. Tabelle) | (siehe 1. Tabelle) | 7 (6,9) |
| Molybdän (Mo) | 3 (2A) | 3000 (180) | 1500 (180) | 10 (7,6) |
| Chrom (Cr) | 3 (3) | 11000 (11000) | 1100 (1100) | 3 (2,9) |
| Kupfer (Cu) | 3 (3) | 3000 (1300) | 300 (130) | 30 (13) |
Lediglich die Grenzwerte von Blei (Pb) und Palladium (Pd) wurden unverändert aus der Draft Consensus Guideline übernommen.
Diese Leitlinie markiert einen Meilenstein in der Risikobewertung und Analytik von neuen, noch nicht zugelassenen Arzneimitteln. Sie ist teilweise hoch komplex und wird für die chemische und pharmazeutische Industrie vor allem für bereits zugelassene Arzneimittel eine beträchtliche Herausforderung darstellen. Für die Anwendung der Bestimmungen dieser Guideline wird eine Umsetzungsfrist von 3 Jahren eingeräumt. (letzter Satz in Kap. 2. Scope: "Application of Q3D to existing products is not expected prior to 36 months after publication of the guideline by ICH".)
Hinweis: Aktuelle Informationen zur Umsetzung von ICH Q3D erhalten Sie auf dem "Impurities Forum" vom 16. - 18. Juni 2015.