Gravierende Mängel im Wassersystem (OOS/OOL, Biofilm-Risiko) führen zu einem FDA Warning Letter

Bei der Inspektion eines US-Herstellers von topischen OTC-Produkten im Januar 2026 stellte die FDA gravierende Mängel im Wassersystem und bei der Validierung der Herstellprozesse fest. Aufgrund der mangelhaften Antwort des Unternehmens auf die Inspektionsbefunde wurde nun ein Warning Letter ausgestellt.

Die FDA beanstandet, dass das Unternehmen wiederholt OOS- und OOL-Ergebnisse aus der Prüfung des zur Herstellung von OTC-Arzneimitteln verwendeten Wassersystems nicht angemessen untersucht hat. Im Zeitraum von Mai 2024 bis Juli 2025 seien 51 OOL-/OOS-Ergebnisse aus der Prüfung nicht adäquat abgeklärt worden. Betroffen waren sowohl chemische Parameter (u. a. Leitfähigkeit und Total Organic Carbon (TOC)) als auch mikrobiologische Befunde (u. a. gramnegative Mikroorganismen an mehreren Entnahmestellen).
Laut FDA ist das Design des Wassersystems nicht GMP-gerecht und auch die Wartung wird nicht konform durchgeführt, was die Bildung eines Biofilms bedingen kann. Konkret nennt die FDA nicht-hygienegerecht ausgeführte Komponenten wie Gewindeverbindungen und Kugelhähne, aber auch sogenannte Ded Legs im System.

Auch das Monitoring des Wassersystems ist nach Auffassung der FDA nicht geeignet, die Wasserqualität adäquat zu überwachen. Beispielhaft wird angeführt, dass die Probenahmefrequenzen nicht an den Chargen-/Batch-Produktionsplan angepasst gewesen seien.
Die FDA kritisiert ebenfalls, dass nach mikrobiologischen OOL-Befunden das Unternehmen erneut beprobt und erneut getestet hat, um schließlich "passing results" zu erhalten. Der Warning Letter stellt das ausdrücklich als Problem dar, weil damit die ursprünglichen OOL/OOS-Befunde nicht ursachenbasiert aufgeklärt werden und die Nutzung des Wassers faktisch über Wiederholungsprüfungen "freigetestet" wird. Die FDA nennt ein solches Vorgehen üblicherweise ‚testing into compliance'.

Eng damit verbunden beanstandet die FDA den selektiven Umgang mit einzelnen Entnahmestellen: Nach einem OOL-Nachweis habe das Unternehmen bestimmte Point-of-Use-Ventile "on hold" gesetzt, bis ein bestandenes Ergebnis vorlag. Gleichzeitig habe diese Praxis nicht verhindert, dass andere Entnahmeventile am selben System weiterhin genutzt wurden. Die FDA stellt klar, dass die Maßnahme systemisch nicht greift. Ergebnisse an irgendeinem Punkt im System können nach Darstellung der FDA ein Indikator für die Wasserqualität des Systems als Ganzes sein.

Kritisiert werden schließlich der mangelhafte Umgang des Unternehmens mit den Prüfergebnissen und die unzureichende Untersuchungs- und Maßnahmenpraxis. Die FDA bemängelt, dass die Untersuchungen keine Identifizierung der gefundenen Mikroorganismen (z. B. Genus/Spezies) beinhalteten. Stattdessen habe das Unternehmen nach OOL-Befunden nachbeprobt und nachgetestet, um bestehende Spezifikationen zu erfüllen.

Zur Unternehmensantwort hält die FDA fest, dass keine unterstützende Dokumentation vorgelegt wurde, insbesondere keine belastbaren Details zu Korrekturmaßnahmen, die sicherstellen, dass künftige OOS-/OOL-Untersuchungen angemessen sind und eine Ursachenermittlung einschließen. Zudem fehle eine umfassende Bewertung potenziell betroffener Arzneimittel. Die Firma habe zwar angegeben, dass die historische Überprüfung der OOS-/OOL-Ereignisse keine nachteiligen Auswirkungen auf die Produktqualität oder -sicherheit ergeben habe; die FDA bewertet diese retrospektive Untersuchung jedoch als unzureichend, da daraus keine angemessenen CAPA-Pläne abgeleitet worden seien. Insbesondere verpflichte sich das Unternehmen nicht zu Änderungen wie einer chargenplanbezogenen Monitoring-Frequenz oder zur Identifizierung und Quantifizierung wiedergefundener Mikroorganismen im Routine-Monitoring. Zudem werden das mangelhafte Design der Anlage sowie die Schwächen bei der Instandhaltung nicht ausreichend berücksichtigt. Insgesamt sei der vorgelegte CAPA-Plan des Herstellers aus Sicht der FDA daher nicht ausreichend.

Ein weiterer Beanstandungspunkt ist die Prozessvalidierung. Nach Darstellung der FDA hat der Hersteller nicht sichergestellt, dass jeder der eingesetzten Herstellprozesse angemessen validiert ist.
In den Batch Records fehlen wesentliche Details zu kritischen Prozessschritten. Genannt werden beispielhaft Zeiten und Geschwindigkeiten. Außerdem sei in den Herstellprotokollen bestimmte Ausrüstung nicht eindeutig identifiziert worden, einschließlich der Waagen, die für die Einwaage von Prozessmaterialien bei der Herstellung eingesetzt werden.
Zur Antwort des Unternehmens auf diese Mängel führt die FDA aus, dass die Ankündigung, eine Prozessvalidierung mit einem Zieldatum im April 2026 durchzuführen, nicht ausreicht. Die Behörde beanstandet, dass das Unternehmen keine belastbare Zusicherung geliefert habe, dass die geplante Prozessvalidierung für jedes Arzneimittel umgesetzt wird. Es seien keine Validierungspläne vorgelegt worden, und es fehlten Details zu kritischen Prozessparametern. Darüber hinaus habe das Unternehmen keine retrospektive Bewertung berücksichtigt, um den potenziellen Einfluss auf bereits in den USA vertriebene Produkte zu beurteilen.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.