GMP-Mängel bei PET Hersteller

Bei der Inspektion eines Herstellers von PET-Arzneimitteln im Juni 2025 stellte die FDA zahlreiche GMP-Mängel bzw. Verstöße gegen 21 CFR Part 212 fest. PET Drugs (Positron Emission Tomography Drugs) sind kurzlebige radiopharmazeutische Injektionspräparate, die in der nuklearmedizinischen Diagnostik eingesetzt werden. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeiten der verwendeten Radionuklide werden sie häufig patientennah hergestellt und unmittelbar nach der Produktion angewendet. Daraus ergeben sich besondere GMP-Herausforderungen.

Im Mittelpunkt der Beanstandungen stehen erhebliche Mängel bei den Räumlichkeiten, der aseptischen Prozessführung sowie der mikrobiologischen Überwachung. Nach Meinung der FDA sind die Einrichtungen des Herstellers nicht geeignet, Kontaminationen der sterilen PET-Injektionslösungen zuverlässig zu verhindern. Kritische aseptische Konnektionen wurden in offenen Arbeitsbereichen ohne geeignete aseptische Umgebung durchgeführt. Zudem befand sich eine sogenannte Hot Cell, die zur Herstellung und Abfüllung der radioaktiven Injektionspräparate eingesetzt wird, in einem mangelhaften Zustand. Hot Cells sind abgeschirmte Arbeitszellen, die für den Strahlenschutz bei der Handhabung radioaktiver Substanzen eingesetzt werden und zugleich als primäre Barriere für aseptische Tätigkeiten dienen. An der betroffenen Hot Cell wurde Rost an den Manipulationseinrichtungen/Handschuhen festgestellt sowie sichtbare Rückstände in unmittelbarer Nähe der Filtrationsstelle des Fertigprodukts in sterile Vials. Die FDA kritisiert außerdem, dass die vorgenommenen Reparaturen nicht von einer systematischen Bewertung begleitet wurden, in der Anlagen, Prozess und Ausrüstung auf mögliche Kontaminationswege überprüft wurden.

Weitere Mängel betreffen das Umgebungsmonitoring. Für den kritischen aseptischen Bereich innerhalb der Hot Cell wurde laut FDA kein adäquates Monitoring durchgeführt. Die in den SOPs des Herstellers definierten Alarm- und Eingriffsgrenzen lagen nach Einschätzung der FDA deutlich zu hoch, was zu einem inakzeptablen Kontaminationsrisiko führt. Zudem fehlt ein schlüssiges Konzept zur Festlegung geeigneter Probenahmestellen und -frequenzen. Die FDA hebt hervor, dass bei PET-Arzneimitteln eine engmaschige mikrobiologische Überwachung der aseptischen Umgebung essenziell ist, da Produkte häufig freigegeben und appliziert werden, bevor Monitoring- und Sterilitätsdaten vorliegen.

Die FDA bemängelt ebenfalls die Bekleidung des Personals im aseptischen Bereich. Die Inspektoren beobachteten freiliegende Haut und Haare während der Herstellung sowie bei Tätigkeiten in der Hot Cell und unter Laminar-Flow-Bedingungen. Zusätzlich wurden zwei Bediener über mehrere Jahre nicht wie gefordert jährlich mittels Media-Fill-Simulationen requalifiziert, obwohl sie weiterhin an der Herstellung beteiligt waren. Eine rückwirkende Bewertung möglicher Auswirkungen auf in diesem Zeitraum hergestellte Chargen fehlt.
Die FDA beobachtete darüber hinaus eine mangelhafte aseptische Arbeitsweise bei der Sterilitätsprüfung, etwa durch das Öffnen steriler Komponenten außerhalb des Laminar-Flow-Bereichs. Außerdem beschreibt die FDA eine mangelhafte Handhabung der Sterilitätsteströhrchen, was die visuelle Erkennung von Trübungen, Kolonien oder anderen Hinweisen auf mikrobielles Wachstum beeinträchtigen kann.
Insgesamt kommt die FDA zu dem Schluss, dass die festgestellten Mängel ein erhebliches Risiko für die Sterilität und damit für die Patientensicherheit darstellen und eine grundlegende Überarbeitung der aseptischen Prozesse, der Überwachungssysteme, der Personalqualifizierung sowie der regulatorischen Compliance erfordern.

Den ausführlichen Warning Letter an den PET Hersteller finden Sie auf der Seite der FDA.