GMP-Mängel bei französischem Steril-Hersteller

Im November 2024 inspizierte die US FDA einen französischen Sterilhersteller für verschreibungspflichtige und OTC-Arzneimittel. Die Inspektoren stellten dabei erhebliche GMP-Verstöße fest. Genannt werden Mängel bei der Bearbeitung von Reklamationen, der mikrobiologischen Kontrolle aseptischer Prozesse sowie der Reinigung und Instandhaltung der Produktionsausrüstung.

Unzureichende Bearbeitung von Kundenbeschwerden und mikrobiologischen Abweichungen

Zwischen Januar 2023 und November 2024 erhielt der Hersteller zahlreiche Beschwerden über Schimmel, schwarze Partikel und Verfärbungen an Behältern oder im Produkt. Die Untersuchungen blieben laut FDA oberflächlich, wurden nicht auf andere Chargen ausgedehnt und führten nicht zu belastbaren Ursachenanalysen oder effektiven Korrekturmaßnahmen (CAPAs). Rückstellmuster der betroffenen Chargen wurden ebenfalls nicht untersucht. Die Ursachen wurden stattdessen ohne Belege auf angeblich unsachgemäßen Gebrauch durch Kunden zurückgeführt.

Im selben Zeitraum wurden beim Umgebungsmonitoring in verschiedenen Reinraumbereichen mehrere Schimmelarten wie Penicillium citrinum, Fusarium oxysporum und Aspergillus festgestellt. Auch ein Produktionsmitarbeiter wurde bei mikrobiologischer Untersuchung positiv auf Penicillium citrinum getestet. In einem Produktionsraum wurden Wasserschäden unter einem Tankboden festgestellt. Bereits in den Jahren 2022 und 2023 war mehrfach Schimmel im aseptischen Herstellbereich aufgetreten. Diese Befunde wurden in den aktuellen Untersuchungen aber nicht einbezogen.

Der Hersteller hatte auf diese Mängel hin seine SOP zur Bearbeitung von Reklamationen überarbeitet. Es wurde ein neuer "Fragebogen" eingeführt, der von Kunden im Fall mikrobieller Beanstandungen ausgefüllt werden soll. Außerdem wurde die Bearbeitung von Rückstellmustern optimiert sowie eine genetische Identifikation der Schimmelpilze und ein Vergleich mit den Rückstellmustern angestoßen.
Die FDA bewertet die Reaktionen des Herstellers als unzureichend. Eine umfassende Untersuchung der Ursachen für mikrobiologische Abweichungen und Beschwerden sowie eine Ausweitung auf andere Chargen wurden nicht vorgenommen. Die CAPAs seien zudem nicht wirksam gewesen, um Schimmel dauerhaft aus dem Herstellbereich zu eliminieren.

Unzureichende aseptische Arbeitsweise und Luftführung

Die "Smoke Studies" im ISO-5-Bereich der aseptischen Abfülllinie zeigten laut FDA keine unidirektionale Luftströmung. Die Luft strömte teilweise seitlich oder nach oben in Richtung Entlüftungsöffnung in der Decke und somit keinen Produktschutz gewährleistet. Außerdem beobachteten die FDA-Inspektoren unsachgemäßes Verhalten von Mitarbeitenden, etwa das Blockieren der "First Air" und das Arbeiten mit nicht desinfizierten Unterarmen in Nähe offener Behältnisse.

Die FDA fordert die Durchführung neuer Smoke Studies "in operation" sowie eine umfassende Risikoanalyse aller Kontaminationsrisiken in der aseptischen Herstellung. Die eingereichte Antwort des Herstellers bewertet die FDA als unzureichend, da weder Maßnahmen zur Verbesserung der Luftführung noch zur nachhaltigen Kontrolle des aseptischen Arbeitens klar beschrieben wurden.

Mängel in Reinigung und Instandhaltung aseptischer Anlagen

Die Reinigung der ISO-5-Abfülllinie erfolgt mit Desinfektionsmitteln, ohne dass zentrale Bauteile vor der Montage sterilisiert werden. Die Bewertung der Reinigung stützt sich lediglich auf Abklatschproben. Darüber hinaus wurden an der Anlage Kratzer und Risse dokumentiert, die schon bei früheren Inspektionen festgestellt, aber erst nach der aktuellen Inspektion bearbeitet wurden.

Die FDA bemängelt, dass keine Risikoanalyse durchgeführt wurde, um mögliche Auswirkungen auf die Produktsterilität zu bewerten. Auch sei das vorbeugende Instandhaltungsprogramm nicht geeignet, dokumentierte Mängel zeitnah zu beheben.

Konsequenzen

Der Hersteller hat laut FDA die Produktion an seiner aseptischen Linie eingestellt. Ob und wann die Produktion wieder aufgenommen werden soll, ist derzeit nicht bekannt. Die FDA fordert die vollständige Beseitigung aller Mängel und kann eine erneute Inspektion durchführen, um die Umsetzung der Korrekturmaßnahmen zu verifizieren. Produkte dieses Standorts unterliegen derzeit einem Importstopp in die USA.

Den ausführlichen Warning Letter an den Französischen Steril-Hersteller finden Sie auf der Seite der FDA.