GMP für Wirkstoffe praxisnah umgesetzt - die revidierte How to do-Leitlinie der APIC

Die Bestimmungen der Leitlinie ICH Q7 aus dem Jahr 2000 regeln die GMP-konforme Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Sie wurden im Jahr 2015 ergänzt durch ein Frage-Antwort Dokument, das den Zusammenhang zu den zwischenzeitlich veröffentlichten ICH-Leitlinien Q8 - Q11 herstellt.

Schon kurz nach Erscheinen von ICH Q7 erarbeitete der europäische Wirkstoffherstellerverband ein "How to do"-Dokument, das praktische Hinweise für die Umsetzung der Wirkstoff-GMP-Regeln gibt. Dieses Dokument wurde kontinuierlich aktualisiert. Kürzlich veröffentlichte die APIC die Version 10 (Stand 2019: Version 11) des How to do-Dokuments. In dieser neuesten Version sind auch aktualisierte Umsetzungsempfehlungen für die Anforderungen des ICH Q7 Frage-Antwort Dokuments enthalten.

Nachfolgend sind beispielhaft einige Highlights aus den aktualisierten Kapiteln des How to do-Dokuments aufgeführt:

Process Equipment - Computerized Systems
Der Umfang der Validierung computergestützter Systeme sollte auf einer Risikobewertung beruhen, die jedes einzelne Element des Systems berücksichtigt.

Packaging and Identification Labelling of APIs and Intermediates - Packaging Materials
Packmaterial, das direkt mit dem Wirkstoff in Berührung kommt, sollte zumindest Lebensmittelstandard besitzen. Falls ein anderes Primärpackmaterial verwendet wird, muss die Verträglichkeit mit dem Produkt sichergestellt sein. Lieferanten des Packmaterials sollten Teil des Lieferantenqualifizierungs-Programms sein. Bestandteile des Packmaterials, die evt. ins Produkt migrieren können (Extractables and Leachables) sollten bekannt sein und über eine Risikobewertung entsprechend eingestuft werden.

Rejection and Re-use of Materials
Werden Wirkstoffchargen häufig reprozessiert, weil die Spezifikationen nicht erfüllt sind, ist das ein Hinweis auf einen inadäquaten Herstellprozess bzw. auf Mängel im Qualitätssicherungssystem, vor allem dann, wenn häufig derselbe Grund (root cause) für die Abweichung vorliegt. Immer mehr Firmen verzichten auf die Praxis, Wirkstoffchargen, die die Spezifikationen erfüllen, aber kurz vor dem Re-Test Zeitpunkt stehen, zu reprozessieren. Hier lautet die Empfehlung, dass diese Praxis, wenn sie weiter verfolgt wird, zumindest durch Stabilitätsdaten unterstützt werden sollte.

Die Entscheidung, wie mit Retourenware zu verfahren ist - Umarbeitung, Reprozessierung, Freigabe, Vernichtung etc. - muss in einer Verfahrensanweisung definiert sein, in der diese Prozesse genau beschrieben werden. Dabei sind folgende Punkte zu berücksichtigen: Status des Originalverschluss-Siegels, evt. Beschädigung der Primärverpackung, Zustand der Kennzeichnung, Informationen über die Lagerbedingungen beim Kunden, der die Ware retourniert hat und die Notwendigkeit weiterer Prüfungen. Falls die Ware aufgrund einer Qualitätsbeanstandung aus dem Marktumfeld retourniert wurde, muss geprüft werden (Risikobewertung!), ob der Qualitätsmangel Auswirkungen hat auf bereits ausgelieferte oder noch im Lager befindliche Ware. In jedem Fall muss der Vorgang vom Eingang der Retoure bis zum letzten Verfahrensschritt lückenlos nachvollziehbar und dokumentiert sein.

Insgesamt enthält das revidierte How to do-Dokument zahlreiche Hinweise bzw. Links zu anderen Guidances und Position Papers sowohl von der APIC als auch von anderen Organisationen und Behörden (ISPE, USP, EMA, ICH etc.). Ein Anhang mit einer Tabelle, die einen Überblick gibt über die Zuordnung der Fragen/Antworten des ICH Q7-Q&A-Dokuments zu den entsprechenden Kapiteln aus ICH Q7, rundet das How to do-Dokument ab.