Geschäftsleitung umgeht Qualitätsabteilung bei der Mängeleinstufung - Warning Letter der FDA

In der Zeit vom 6. Februar bis zum 15. März 2024 inspizierte die FDA den pharmazeutischen Herstellbetrieb von Wittman Pharma, Inc. In Brooksville und stellte dabei Verstöße gegen die Current Good Manufacturing Practices (CGMP) für Fertigarzneimittel fest, die zu einer Reihe von Qualitätsrisiken für die hergestellten Produkte fühten. Auf der folgenden 483er Letter der FDA wurde nur unzureichend reagiert, so dass die FDA jetzt den folgenden Warning Letter veröffentlichte.

Zusammengefasst ergaben sich die folgenden Mängel, die in einem Warning Letter der FDA aufgeführt wurden

1. Versäumnisse bei der Qualitätskontrolle (gemäß 21 CFR 211.22)
Die  Qualitätssicherung bzw. Qualitätskontrolle (QU) stellte nicht sicher, dass die Produkte den erforderlichen Identitäts-, Stärke-, Qualitäts- und Reinheitsstandards entsprachen. Arzneimittelchargen wurden freigegeben, ohne dass ordnungsgemäße Produkttests durchgeführt wurden, und, z. B. bei farblich veränderten Tabletten umging die Geschäftsleitung dabei die Zuständigkeiten der QU und stufte Abweichungsklassifizierungen ohne angemessene Untersuchung auf "minor" herab, damit keine Ursachenanalyse mehr notwendig war, was zu einer Nichteinhaltung der CGMP-Vorschriften führte.

2. Unzureichende schriftliche Verfahren für die Produktion (21 CFR 211.100(a))
Das für die Arzneimittelproduktion verwendetes Wassersystem war nicht ordnungsgemäß qualifiziert, was zum Auftreten von schädlichen Mikroorganismen (Objectionable Microorganisms) wie z. B. Burkholderia cepacia führte. Auch Überschreitungen des TAMC (Total Aerobic Microbial Counts) wurden nicht entsprechend nachverfolgt. Trotz dieser Probleme wurden weiterhin Arzneimittel hergestellt und vertrieben. Ihre Rechtfertigung, dass Konservierungsmittel diese Risiken ausgleichen, ist unzureichend, da die Verwendung von Konservierungsmitteln die ordnungsgemäßen Herstellungspraktiken nicht obsolet macht.

3. Das Fehlen von ordnungsgemäßen Prüfungen verwendeter Komponenten (21 CFR 211.84(d)(1))
"Ihr Unternehmen hat es versäumt, Identitätstests für Propylenglykol durchzuführen, eine Komponente mit hohem Risiko für eine Verunreinigung mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG), Substanzen, die bekanntermaßen tödliche Vergiftungsfälle verursachen. Ihre Antwort, dass keine umfassenden Tests vorgeschrieben sind, ist unzureichend, da ordnungsgemäße Identifizierungstests gemäß CGMP erforderlich sind, z. B. gemäß der FDA's Leitlinie zu  Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol." (Übers. der Red.)

Die FDA betont an dieser Stelle auch, dass das Argument dass es generell keine verbindliche Vorgabe zur routinemäßigen Prüfung von Rohstoffen gäbe inkorrekt ist, denn diese wird in 21 CFR 211.84 gefordert. Dort heißt es unter (d)(1) "At least one test shall be conducted to verify the identity of each component of a drug product. Specific identity tests, if they exist, shall be used."

Weitere Details finden Sie direkt im Warning Letter auf der FDA Webseite.