Fragen und Antworten zum Thema Kreuzkontamination / Cross Contamination

Das Thema Kreuzkontamination (Cross Contamination) ist nach wie vor im Fokus, wie die Warning Letter der FDA der letzten 1-2 Jahre zeigen und wird daher auch in einigen Konferenzen & Seminaren diskutiert. Hierbei werden wiederholt Fragen gestellt, die wir Ihnen mit zugehörigen, möglichen Antworten gerne zur Verfügung stellen:

1. Ist es zulässig, für die Risikobewertung der Kontaminationskontrolle zusätzlich zu den allgemeinen Richtlinien auch wissenschaftliche Arbeiten bzw. Daten heranzuziehen?
Ja. Sowohl die WHO als auch die EMA ermutigen die Industrie im EU-GMP-Leitfaden Teil 3 QRM-Grundsätze (ICH Q9), wissenschaftliche Daten aus der Literatur nach Prüfung der Anwendbarkeit auf den spezifischen Fall sowie toxikologische Bewertungen aus externen Quellen in die Risikobewertung einzubeziehen, insbesondere für die Festlegung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte (HBEL), um zu entscheiden, welcher Grad der Abtrennung  bzw. Dedizierung erforderlich ist, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden.

2. Wie und in welchem Umfang sollten Oberflächen, die nicht mit dem Produkt in Berührung kommen, bei der Prüfung der Maßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen berücksichtigt werden?
Oberflächen wie Wände, Böden, Geräteaußenflächen und Lüftungssysteme können bei einer Kreuzkontamination eine Rolle spielen und sollten daher in der Strategie zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen berücksichtigt werden. Für die Reinigungsvalidierung erfordert der EU GMP Anhang 15 jedoch ausdrücklich die Berücksichtigung von Produktkontaktflächen.

3. Ist die Rauigkeit von Oberflächen von 0,8 µm eine allgemeine Voraussetzung für eine gute Reinigungsfähigkeit? Kann man sagen, dass eine Rauheit von z. B. 1,6 nur halb so gut ist?
Ja und nein. Ein Ra Wert von 0,8 µm ist der allgemein akzeptierte Wert für reinigungsfähige GMP-Edelstahloberflächen und kann als Industriestandard angesehen werden. Die Reinigungsfähigkeit ist aber nicht linear. Eine Oberfläche mit 1,6 µm ist nicht "halb so sauber" - aber sie kann natürlich wesentlich mehr Rückstände aufnehmen. Außerdem hängt die Reinigungsfähigkeit stark von der Art der Rückstände ab.

4. Für die Feststoff-Produktion (OSD) in einer gemeinsam genutzten Anlage: Wann ist das Prinzip des "Clean Corridors" ohne Schleuse für jeden Produktionsraum akzeptabel und wann ist eine Schleuse erforderlich?
Das Konzept des "Clean Corridors" ist akzeptabel, wenn:

• ein klarer unidirektionaler Fluss von Personal und Material besteht
• Differenzdrücke aufrechterhalten werden
• robuste Reinigung und ggf. Containment nachgewiesen sind

Für hochwirksame Wirkstoffe oder stark sensibilisierende Stoffe sind in der Regel spezielle Schleusen gemäß EU-GMP-Anhang 3, PIC/S und ISPE Baseline® Guide for OSD erforderlich.

5. Welche Parameter werden bei einer Überprüfung der Reinigung nach "Stand der Technik" betrachtet?
Üblicherweise sind dies:

• Gesamter organischer Kohlenstoff (TOC)
• Rückstände spezifischer Wirkstoffe (API)
• Bioburden/Endotoxine (falls zutreffend)
• Leitfähigkeit/pH für Reinigungsmittelrückstände
• Visuelle Kontrolle

6. Wie oft muss die periodische Überprüfung der Reinigungsvalidierung durchgeführt werden?
Dies sollte nach einem risikobasierten Zeitplan erfolgen. EU GMP Annex 15 und PIC/S PE009 empfehlen eine periodische Revalidierung von Reinigungsprozessen. Die Häufigkeit muss begründet sein (z. B. alle 1-3 Jahre) und durch Änderungen in folgenden Bereichen ausgelöst werden:

• Produkttyp
• Reinigungs-SOP
• Ausrüstung
• Dauer der Kampagne
• Abweichungen oder Ausfälle